8-CPT-cAMP/all-trans retinoic acid targets t(11;17) acute promyelocytic leukemia through enhanced cell differentiation and PLZF/RARα degradation

doi:10.1073/pnas.1222863110

.2013年2月26日；110(9):3495-500.

doi:10.1073/pnas.1222863110。 Epub 2013年2月4日。

8-CPT-cAMP/全反式维甲酸通过增强细胞分化和PLZF/RARα降解作用靶向t（11；17）急性早幼粒细胞白血病

博教¹, 智鸿仁, 刘萍（Ping Liu）, 李娟·陈, 《精艺师》, 英东, 朱利安·阿布林, 林氏, 李高, 胡俊培, 瑞宝人, Hugues de Thé, 朱晨, 陈赛娟

附属机构

采购管理信息： 23382200
PMCID公司：项目经理3587232
内政部： 10.1073/pnas.1222863110

8-CPT-cAMP/全反式维甲酸通过增强细胞分化和PLZF/RARα降解作用靶向t（11；17）急性早幼粒细胞白血病

博教等。美国国家科学院院刊. 2013.

.2013年2月26日；110(9):3495-500.

doi:10.1073/pnas.1222863110。 Epub 2013年2月4日。

作者

博教¹, 智鸿仁, 刘萍（Ping Liu）, 李娟·陈, 静宜诗, 英东, 朱利安·阿布林, 林氏, 李高, 胡俊培, 瑞宝人, Hugues de Thé, 朱晨, 陈世娟

附属

¹上海交通大学医学院瑞金医院上海血液研究所医学基因组国家重点实验室，上海200025。

采购管理信息： 23382200
PMCID公司：项目经理3587232
内政部： 10.1073/pnas.1222863110

摘要

基于t（11；17）（q23；q21）的急性早幼粒细胞白血病（APL）对全反式维甲酸（ATRA）的治疗无效，这引起了临床医生和基础研究人员的关注。通过使用携带早幼粒细胞白血病锌指/维甲酸受体-α（PLZF/RARα）和RARα/PLZF融合基因的小鼠白血病模型，我们发现8-氯苯基硫腺苷-3'，5'-环一磷酸（8-CPT-cAMP）增强细胞分化，并通过ATRA改善白血病母细胞的基因转活化。从机制上讲，8-CPT-cAMP与ATRA联合激活PKA，导致Ser765处PLZF/RARα磷酸化，并导致维甲酸沉默介质和甲状腺激素受体/核受体辅升压因子与PLZF/RARα的分离增加。这一过程导致白血病细胞局部染色质的改变和维甲酸途径的转录激活。同时，8-CPT-cAMP还通过其Ser765磷酸化增强了ATRA诱导的PLZF/RARα降解。t（11；17）APL小鼠模型的体内治疗表明，8-CPT-cAMP通过靶向白血病起始细胞活性，可以显著提高ATRA的治疗效果。这种诱导分化增强和癌蛋白降解的联合治疗可能有益于t（11；17）APL患者。

PubMed免责声明

利益冲突声明

作者声明没有利益冲突。

数字

**图1。**
8-CPT-cAMP/ATRA联合治疗诱导APL细胞分化。(A类)分别在8-CPT-cAMP（100μM）和/或ATRA（1μM）处理3、5和7天后，对三种U937细胞株进行NBT还原分析。(B类)8-CPT-cAMP（100μM）和/或ATRA（1μM）处理7 d（放大倍数：1000×）后U937-mt-PLZF/RARα细胞的形态学分析。(C类)8-CPT-cAMP（100μM）和/或ATRA（1μM）处理24 h后，检测转染U937-mt-P/R9和U937-mt-PLZF/RARα细胞的pRARE-tk-Luc报告子的活性(D类)实时RT-PCR定量表达*RARα2*,*RARβ2*,*CEBPɛ*、和*TGM2型*分别在8-CPT-cAMP（100μM）和/或ATRA（1μM）处理24和48小时后，在U937-mt-PLZF/RARα细胞中。结果显示为三个独立实验的平均值±SD。简单地说**P（P）*< 0.05, ***P（P）*<0.01，以及****P（P）*<0.001。

**图2。**
8-CPT-cAMP通过激活PKA途径，通过其Ser765磷酸化促进SMRT与PLZF/RARα解离。(A类)PLZF/RARα蛋白结构示意图。在融合蛋白的相应结构域中指出了几个潜在的位点，并对可能的上游调控因子进行了注释。(B类)U937-mt-PLZF/RARα细胞暴露于100μM ZnSO₄在用8-CPT-cAMP（100μM）和/或ATRA（1μM）额外治疗24小时之前，用Western blot评估PKA下游底物的丝氨酸/苏氨酸特异性磷酸化水平(上部). 箭头表示抗体的特异性条带。用β-肌动蛋白评估蛋白质的等负荷(下部). (C类)PLZF/RARα-WT的哺乳动物双杂交分析(上部)或S765A突变体(下部)当暴露于不同的药物治疗时，进行SMRT。如图所示，用质粒瞬时转染COS-7细胞*SI材料和方法*18小时，然后再添加8-CPT-cAMP和/或ATRA 6小时。(D类)在U937-mt-PLZF/RARα细胞中进行24小时ChIP分析**P（P）*< 0.05; N.S.指学生比较“不显著”t吨测试。

**图3。**
8-CPT-cAMP通过PKA途径激活Ser765磷酸化增强ATRA诱导的PLZF/RARα蛋白降解。(A类)在8-CPT-cAMP和/或ATRA处理后，在mRNA和蛋白质水平测定U937-mt-PLZF/RARα细胞中PLZF/RRAα表达的时间进程。细胞最初由100μM ZnSO诱导₄分别用8-CPT-cAMP（100μM）和/或ATRA（1μM）治疗12、24和48小时。提取核蛋白并用抗RARα抗体检测。(B类)锌²⁺将诱导的U937-mt-PLZF/RARα细胞与泛酶抑制剂z-VAD-fmk（40μM）、PKA途径抑制剂H89（10μM），溶酶体抑制剂氯喹（100μM）和蛋白酶体抑制剂MG132（1μM）预孵育2 h，然后再与8-CPT-cAMP（100μM）和/或ATRA（1μM）处理24 h。用蛋白质印迹法检测PLZF/RARα和Lamin B蛋白。(C类)用8-CPT-cAMP（100μM）和/或ATRA（1μM）处理瞬时表达pVP16-PLZF/RARα-WT和S765A蛋白的293T细胞24小时。用抗RARα抗体对野生型和突变型PLZF/RRAα进行免疫印迹。通过拉明B或β-肌动蛋白的表达评估等负荷。缩写：+/-Zn，有或没有ZnSO₄; 未经处理；C、 8-CPT-cAMP；A、 ATRA；zVAD，z-VAD-fmk；氯，氯喹；车辆，车辆。

**图4。**
体内8-CPT-cAMP/ATRA联合治疗可提高t吨（11；17）以LIC为靶点的APL小鼠。(A类)体内长期药物治疗方案和二次骨髓移植（BMT）。(B类)不同药物治疗下原代小鼠的Kaplan-Meier生存曲线。(C类)第27天原代小鼠的脾脏指数(我)以及接种1000个LICs（Mac-1）的二级受体的存活曲线⁺/等级-1⁺/c-套件⁺)每个(*ii（ii）*). (D类)第41天原代小鼠的脾脏指数(我)以及接种了1000个LIC的二级受体的存活曲线（Mac-1⁺/等级-1⁺/c-套件⁺)每个(*ii（ii）*).

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