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.2012;7(11):e49367。
doi:10.1371/journal.pone.0049367。 Epub 2012年11月8日。

锰超氧化物歧化酶缺乏与辐射诱导认知缺陷的矛盾关系

附属公司

锰超氧化物歧化酶缺乏与辐射诱导认知缺陷的矛盾关系

Rikki Corniola公司等。 公共科学图书馆一号. 2012.

摘要

中枢神经系统的放射治疗,即使是低剂量,也可能导致神经认知功能的缺陷。海马神经发生减少通常与放射治疗导致的认知缺陷有关,但并不总是如此。活性氧的产生被认为是放射性组织损伤的主要原因,在最初的颅骨照射后,氧化应激水平的升高会持续很长时间。因此,线粒体抗氧化酶锰超氧化物歧化酶(MnSOD或Sod2)水平降低的突变小鼠预计对辐射诱导的海马神经发生和相关功能的变化更敏感。在本研究中,我们发现MnSOD缺乏导致Sod2-/+小鼠幼稚神经元生成减少,即使祖细胞增殖不受影响。与表现出认知缺陷和新生细胞向神经元系分化减少的受照Sod2+/+小鼠相比,受照Sod 2-/+小鼠表现出正常的海马依赖性认知功能和新生神经元和星形胶质细胞的正常分化模式。然而,在行为研究后,我们还观察到受照射的Sod2-/+中新生神经元的比例失调性减少,这表明MnSOD缺乏可能会使新生神经元对颅脑照射后行为训练的应激更敏感。在齿状颗粒细胞中观察到正常认知功能与正常树突棘密度呈正相关。数据表明,通过维持树突棘维持突触连接,可能对颅脑照射后的正常认知功能很重要。

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数字

图1
图1。SGZ中增殖细胞数量和早期谱系承诺。
A、 实验时间表。照射后4周(即3个月大时)用BrdU标记细胞,两次注射(间隔8小时),并在第一次注射24小时后处死。预期的电池标识(BrdU+BrdU+;Dcx+如果允许NeuN+)继续成熟过程一个月,也会进行描述。B、 SGZ中增殖细胞(BrdU+)的数量。C、 SGZ中未成熟神经元(Dcx+)的数量。采用Bonferroni后验进行双向方差分析。辐射是BrdU变异的主要来源(F类 (1,21) = 20.13页 = 0.0002)和Dcx(F类 (1,16) = 9.30页 = 0.0077)分析,没有基因型×治疗(辐射)交互作用。P值表示Bonferroni后期测试的结果。数据以平均值±SEM表示。样本大小(顺序为草皮2+/+/0戈瑞,草皮2+/+/5戈瑞,草皮2−/+/0 Gy,和草皮2−/+/5 Gy):BrdU,n = 6、5、7和7;Dcx,n = 6、5、4和5。
图2
图2。海马依赖性学习和记忆。
A、 实验时间表。在照射后4周(每天1次注射×5天)用BrdU标记细胞,评估神经认知功能,并在行为研究完成后处死细胞。B、 新颖的位置识别任务;比较在熟悉地点和陌生地点调查物体所花费的时间。C、 新型目标识别任务;比较研究熟悉物体和新物体所花费的时间。D、 辐射臂水迷宫;测试开始(方框1)和结束(方框10)时arm输入错误的比较。E、 辐射臂水迷宫;测试开始时(方框1)与结束时(方框10)寻找平台所用时间的比较。F、 情境恐惧条件;第1天与基线相对冻结。G、 线索条件作用;比较新环境下预暗示阶段与后暗示阶段的时间冻结百分比。显示了Bonferroni后测试的P值。***,p<0.001。数据以平均值±SEM表示。样本大小(顺序为草皮2+/+/0戈瑞,草皮2+/+/5戈瑞,草皮2−/+/0 Gy,和草皮2−/+/5 Gy):n = 5、6、5和4用于新位置识别;n个 = 13、12、8和9用于新对象识别;n个 = 18、18、13和14用于辐射臂水迷宫和周围恐惧测试。
图3
图3。行为研究后SGZ新生细胞的长期存活。
A、 SGZ中BrdU+电池的总数。草皮2基因型(F类 (1,23) = 第4.71页 = 0.041)和辐射处理(F类 (1,23) = 14.28页 = 0.001)两者都对BrdU数量的变化有显著影响,但基因型和治疗之间没有交互作用(F类 (1,23) = 0.44,便士 = 0.52). B、 显示齿状回SGZ中BrdU+/NeuN+和BrdU+/GFAP+细胞的代表性图像。C、 新生神经元总数。基因型(F类 (1,16) = 第4.66页 = 0.046)和处理(F类 (1,16) = 13.76页 = 0.0019)均显著导致BrdU+/NeuN+数量的变化,但这两个因素之间没有交互作用。D、 新生胶质细胞总数。仅基因型(F类 (1,16) = 6.97页 = 0.018)对数据变异有显著影响,并且基因型和治疗之间存在交互作用(F类 (1,16) = 19.05页 = 0.0005). E、 新生神经元的百分比。仅治疗(F类 (1,16) = 19.80英镑 = 0.0004)对数据变异有显著影响,并且基因型和治疗之间存在交互作用(F类 (1,16) = 7.30英镑 = 0.0157). F、 新生胶质细胞的百分比。仅治疗(F类 (1,16) = 11.79页 = 0.0034)对数据变异有显著影响,并且基因型和治疗之间存在交互作用(F类 (1,16) = 10.27页 = 0.0055)。数据以平均值±SEM表示。样本大小(顺序为草皮2+/+/0戈瑞,草皮2+/+/5戈瑞,草皮2−/+/0 Gy,和草皮2−/+/5 Gy):溴化铀,氮 = 8、6、7和6;BrdU+/NeuN+和BrdU+/GFAP+,n = 每个5个。
图4
图4。行为研究后的树突状脊柱密度。
行为学研究后,分析齿状回颗粒细胞二级和三级树突中树突棘的数量。上面板,代表性照片(从左到右)草皮2+/+/0戈瑞,草皮2+/+/5戈瑞,草皮2−/+/0 Gy,和草皮2−/+/5 Gy小鼠。下面板,平均脊椎密度。样本量:n = 4、6、5和4草皮2+/+/0戈瑞,草皮2+/+/5戈瑞,草皮2−/+/0 Gy,和草皮2分别为−/+/5 Gy。仅基因型(F类 (1,15) = 15.59页 = 0.0013)对数据变异有显著影响,并且基因型和治疗之间存在显著的交互作用(F类 (1,15) = 5.46页 = 0.0337). P值表示Bonferroni试验后的结果。数据以平均值±SEM比例尺表示 = 10微米。
图5
图5。氧化还原状态和线粒体质量。
通过ELISA测定高级脂质过氧化终产物、4-羟基壬醛(4-HNE)加合物(A)和蛋白质硝化产物3-硝基酪氨酸(3-NT)(B)的水平,以监测单剂量颅脑照射后3个月和5个月大时海马的氧化应激程度(见图3A中的时间表)。C、 在显示APEX、VDAC和MnSOD的行为研究后收集的样本的代表性蛋白质印迹图像。D、 血管内皮细胞中VDAC的相对蛋白水平草皮2−/+队列。为了比较假手术和照射后4-HNE、3-NT和VDAC水平的变化草皮2在两个不同的实验阶段,即行为研究前3个月大和行为研究后5个月大时草皮2−/+小鼠按其相应的百分比计算草皮2+/+控件。采用Bonferroni后验进行双向方差分析。P值表示Bonferroni试验后的结果。没有治疗×时间交互作用。数据以平均值±SEM表示。样本大小:n = 3个月龄时各5只,假手术和放疗后5个月龄各4只草皮2−/+.

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引用人

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    1. Abayomi OK(1996)辐射诱导认知功能障碍的发病机制。《Oncol学报》35:659–663。-公共医学
    1. Laack NN,Brown PD(2004),成人脑辐射的认知后遗症。Semin肿瘤31:702–713。-公共医学
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    1. Gondi V,Tome WA,Mehta MP(2010)为什么要避免海马体?全面审查。放射治疗Oncol 97:370–376。-项目管理咨询公司-公共医学
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