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.2012;7（10）：e46824。
doi:10.1371/journal.pone.0046824。 Epub 2012年10月4日。

非糖尿病性高血糖加重结核分枝杆菌感染豚鼠的疾病严重程度

布伦丹·K·波德尔 1, 大卫·F·阿克特, 娜塔莉·柯克, 莎拉·佩·埃克, 克里斯多夫·贝尔, Randall J Basaraba公司
附属公司

非糖尿病性高血糖加重结核分枝杆菌感染豚鼠的疾病严重程度

布伦丹·K·波德尔等。 公共科学图书馆一号. 2012.

摘要

高血糖是糖尿病的诊断特征，也发生在与慢性炎症和全身胰岛素抵抗相关的非糖尿病患者中。由于糖尿病患者活动性结核病风险的增加与高血糖的严重程度和持续时间有关，我们研究了饮食诱导的高血糖对非糖尿病豚鼠结核分枝杆菌（Mtb）感染严重程度的影响。通过每天喂食40%的蔗糖溶液或水作为载体对照，在正常饮食条件下诱导豚鼠出现餐后高血糖。蔗糖喂养在接触结核分枝杆菌H37Rv菌株的气溶胶当天开始，并持续感染30或60天。尽管第30天吃蔗糖的动物出现更严重的高血糖，但直到第60天，肺部细菌或病变负担没有显著差异。然而，在第30天，较高的脾脏和淋巴结细菌和病变负担表明蔗糖喂养动物的肺外结核更早且更严重。在蔗糖喂养和水喂养的动物中，血清游离脂肪酸（胰岛素抵抗的重要介质）在第30天增加，并一直升高到感染的第60天。由结核分枝杆菌感染介导的高血糖导致肺部肉芽肿中晚期糖基化终产物（AGEs）的积累，而蔗糖喂养会加剧这种情况。然而，在第60天，蔗糖和水喂养豚鼠的组织和血清AGEs均升高。这些数据表明，单是结核分枝杆菌感染会导致胰岛素抵抗和慢性高血糖，而蔗糖喂养会加剧这种情况。此外，单是结核分枝杆菌感染就导致组织和血清AGEs积聚，这也是糖尿病和糖尿病并发症发病机制的核心。单是结核分枝杆菌感染就加重了胰岛素抵抗和高血糖，这可能解释了为什么与非糖尿病患者和血糖水平控制良好的患者相比，血糖控制不良的糖尿病患者的结核病更严重。

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数字

图1
图1。蔗糖治疗早期加重了结核分枝杆菌感染引起的高血糖。
将随机抽样的血糖值与喂食蔗糖或感染前豚鼠的平均血糖水平进行比较（感染前，n = 20） 并作为正常参考值。未感染豚鼠的血糖值与正常感染前值相似。尽管在水养对照组中，与结核分枝杆菌感染相关的血糖轻度升高，但只有在感染第30天（n = 10） 。然而，这种差异与第60天的蔗糖喂养无关（n = 9） 蔗糖喂养组和水喂养组均存在持续高血糖，因此感染发生率均较高**p≤0.01。
图2
图2。喂食蔗糖的豚鼠的肺和肺外结核分枝杆菌损伤负荷明显较高。
通过苏木精和伊红染色组织切片确定每只动物的肺部和病变面积，数据表示为每个治疗组的平均受累百分比。与水喂对照组相比，糖喂豚鼠在感染第60天的肺部（a）、感染第30天和60天的脾脏（B）以及感染第30天纵膈淋巴结（C）的损伤负担显著更高。n个 = 10，*p≤0.05。
图3
图3。蔗糖喂养导致更严重的肺损伤负担结核分枝杆菌受感染的豚鼠。
图像表示最接近通过使用形态分析测量病变和正常肺面积确定的病变负担严重程度平均值的动物（见图2）。在感染第30天，水（A）和蔗糖喂养（B）豚鼠的肺损伤严重程度相似，但与水喂养对照组（C）相比，在感染第60天时，蔗糖喂养动物的肺损伤更严重（D）。酒吧 = 1000微米。苏木精和伊红染色。插图：A-D亚交叉视图上描绘的结核病灶的高倍视图；酒吧 = 100微米。
图4
图4。在蔗糖处理的豚鼠中，结核分枝杆菌肺外播散引起的脾脏损伤更严重，数量更多。
图像表示通过使用形态分析测量病变和正常脾脏面积确定的最接近病变负担平均严重程度的动物（见图2）。感染30天时，蔗糖喂养的豚鼠脾脏受累轻微（A），而水喂养的对照组则更少（B）。然而，与水喂养对照组（C）相比，在感染第60天（D），蔗糖喂养动物的脾脏损伤明显更严重。酒吧 = 1000微米。苏木精和伊红染色。插图：A-D亚交叉视图上描绘的结核病灶的高倍视图；酒吧 = 100µm。
图5
图5。蔗糖治疗导致肺和脾脏的细菌负荷增加结核分枝杆菌受感染的豚鼠。
在感染第60天，与水养对照动物相比，食用蔗糖的豚鼠的肺部活菌产量明显较高。在感染的第60天，从食用蔗糖的豚鼠的脾脏中发现了更高产量的杆菌。纵隔淋巴结（LN）无明显差异。n个 = 10，*p≤0.05。
图6
图6。血清游离脂肪酸总量升高是结核分枝杆菌感染的结果，而不是蔗糖处理的结果。
血清游离脂肪酸在蔗糖-（n = 9） 和供水（n = 10） Mtb在感染第30天感染豚鼠（A）。蔗糖-（n）中的水平也同样升高 = 10） 和供水（n = 10） Mtb在感染第60天感染豚鼠，平均值随时间没有增加（B）。蔗糖喂养的未感染动物的血清游离脂肪酸水平（第30天，n = 5; 第60天，n = 5） 与供水控制相比（第30天，n = 5; 第60天，n = 4） 在这两个时间点***p≤0.001。
图7
图7。结核分枝杆菌感染诱导豚鼠血清中AGEs的形成和积累，而不依赖于蔗糖喂养。
在感染30天和60天时，在有和没有Mtb感染的蔗糖或水喂养的豚鼠中分析血清AGEs水平。感染30天时（A），蔗糖喂养或结核分枝杆菌感染均不会导致平均血清AGEs升高，其水平与未感染对照组相似。然而，由于结核分枝杆菌感染（B）（蔗糖感染n），60天时血清AGE升高 = 10，水感染n = 9） 蔗糖喂养不会加重病情。未感染、蔗糖和水喂养对照组的AGE水平（n = 5和n = 4）与第30天的水平相似*p≤0.05。
图8
图8。感染结核分枝杆菌的豚鼠在感染后第30天摄入蔗糖显著增加组织AGEs。
在感染后第30天和第60天，水和蔗糖喂养豚鼠的肺AGE免疫组织化学平均得分。与饮水对照组相比，在感染第30天，蔗糖喂养组的结核病灶内AGE的形成和积累显著增加。在第30天，蔗糖喂养组的AGE水平与第60天相似，但在第60天，水喂养对照组的病灶内累积了额外的AGE，这在统计学上并不显著。n个 = 10，*p≤0.05，***p≤0.001。
图9
图9。蔗糖喂养结核分枝杆菌感染豚鼠在感染第30天和第60天增加了与病变相关的AGE。
通过免疫组织化学方法在肺组织切片上评估AGEs结核分枝杆菌受感染的豚鼠。大多数强免疫反应与结核病灶有关。免疫反应在形成肉芽肿性病变的巨噬细胞的细胞质中明显，在原发性肺结核病灶的中央坏死（N）中也强烈存在。（A） 感染30天时，水喂养对照组的最低反应性仅限于血清、病变中的罕见巨噬细胞（箭头）和坏死区域（N）内的最低反应性。（B） 相反，在感染30天时，蔗糖喂养的动物在大多数损伤巨噬细胞（箭头）和坏死区域（N）具有较强的免疫反应性。（C） 在感染第60天，AGEs开始在饮水对照组的巨噬细胞内积聚（箭头所示），但坏死区域（N）的反应性最低。（D） 在感染第60天，蔗糖喂养的动物在大多数巨噬细胞（箭头所示）和坏死区（N）具有较强的免疫反应性。所示的所有组织切片代表了每个治疗组在每个时间点的平均AGE IHC评分（见图8）。酒吧 = 100微米。
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