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.2012年10月3日；32(40):13718-28.
doi:10.1523/JNEUROSCI.5750-11.2012。

中脑多巴胺神经元变性后苍白球-丘脑下核外突触的增殖

Kai Y Fan先生 1, 杰尔·鲍弗里顿, D詹姆斯·苏梅尔, C Savio Chan先生, 马克·D·贝文
附属公司

中脑多巴胺神经元变性后苍白球丘脑底核外突触的增殖

Kai Y Fan先生等。 神经科学. .

摘要

帕金森病（PD）的症状与相互连接的GABA能外苍白球（GPe）和谷氨酸能丘脑底核（STN）的活动频率和模式的变化有关。在特发性和实验性PD中，GPe和STN分别表现为低活性和高活性，以及异常同步节律爆发放电。中脑多巴胺神经元损伤后，异常STN活性缓慢出现并逐渐增强，直到2-3周后稳定。因此，细胞/网络属性的改变可能是异常放电表达的基础。因为GPe能强有力地调节STN活性、电生理、分子、，比较了对照组和6-羟多巴胺致敏大鼠和小鼠STN中GPe-STN传播的解剖学测量结果。多巴胺耗竭后：（1）mIPSC的频率（但不是振幅）增加了～70%；（2） 诱发IPSC和异谷维甲酸诱发电流的振幅分别增加了～60%和～70%；（3） 编码α1、β2和γ2 GABA（A）受体亚单位的mRNA增加了15-30%；（4） 突触后卟啉和γ2亚单位共同免疫活性结构的密度增加了～40%，而囊泡GABA转运体和巴松共同免疫活性轴突终末的密度没有变化；（5）每个GPe-STN轴突末端的超微结构定义突触数量增加了一倍，而末端/突触大小或靶点偏好没有改变。因此，多巴胺的丢失通过增加每个GPe-STN轴突末端的突触连接数量，导致GPe-STN通路的实质性增强。这种适应可能会对抗多动症，但也可能导致帕金森病STN的异常放电模式。

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数字

图1。
图1。
慢性多巴胺耗竭增加了mIPSC的频率并延长了其衰变动力学。A类，来自对照和6-OHDA处理动物的STN神经元中mIPSC的代表性记录。多巴胺耗竭后，mIPSC的频率（而非振幅）更高。B样本人群的累积概率（cum.prob.）图证实，多巴胺耗竭显著缩短了mIPSC之间的间隔，但对mIPSC的电导没有影响。C类多巴胺耗竭显著提高了mIPSC的平均频率，而mIPSC下的平均电导没有改变。D类，慢性多巴胺耗竭延长了mIPSCs的衰变，如代表性的平均峰标度mIPSCs和箱形图所证明的那样*第页< 0.05.
图2。
图2。
慢性多巴胺耗竭增加了诱发GABA的强度A类受体介导突触传递，但对短期突触可塑性无影响。A–H，在慢性多巴胺耗竭后，在10 Hz时诱发的突触传递的幅度(A–D)和50赫兹(E–H（E–H）)短期突触可塑性无变化。A类,E类，代表性录音。B,F类，峰值和归一化电导与IPSC数对比。C类,D类,G公司,H（H），慢性多巴胺耗竭显著增加了IPSC1和IPSC25的电导(C类,G公司)但对IPSC2与IPSC1或IPSC25与IPSC2的电导比没有影响(D类,H（H）). *第页< 0.05.
图3。
图3。
慢性多巴胺消耗增加GABA诱发的电导A类受体激动剂异古瓦辛。A类，来自对照动物和6-OHDA处理动物的STN神经元中异谷氨酸诱发电流的代表性痕迹。B慢性多巴胺耗竭可显著增加异古维碱诱发的电导*第页< 0.05.
图4。
图4。
慢性多巴胺耗竭增加了编码常见GABA基因的转录A类受体亚单位。对来自对照动物和6-OHDA致敏动物的STN进行定量PCR，结果显示编码GABA的mRNA的丰度A类慢性多巴胺缺乏可显著增加α1、β2和γ2受体亚单位*第页< 0.05.
图5。
图5。
慢性多巴胺耗竭增加突触后免疫活性凝胶蛋白和γ2 GABA的密度A类受体亚单位-免疫活性结构。A1–B3，gephyrin的典型共焦显微照片(A1类,地下一层：绿色），γ2 GABAA类受体亚单位(A2级,地下二层：红色）和卟啉+γ2 GABAA类受体亚单位免疫反应(A3号,地下三层：黄色）在控件的STN中(A类)和6-OHDA处理(B)动物。与对照组相比，慢性多巴胺耗竭增加了STN中免疫反应性结构的密度(A类,B)在样本人群中(C类). 中的比例尺A1类适用于每个显微照片*第页< 0.05.
图6。
图6。
慢性多巴胺耗竭不会改变突触前vGAT和巴松免疫反应结构的密度。A1–B3，巴松管的典型共焦显微照片(A1类,地下一层：绿色），vGAT(A2级,地下二层：红色）和巴松管加vGAT免疫反应(A3号,地下三层：黄色）在控件的STN中(A类)和6-OHDA-已完成(B)动物。与典型显微照片中的对照组相比，STN中免疫反应结构的密度未因慢性多巴胺耗竭而改变(A类,B)或跨样本人群(C类). 中的比例尺A1类适用于每个显微照片*第页< 0.05.
图7。
图7。
慢性多巴胺耗竭增加了与大vGAT-免疫反应性轴突终末相关的巴松免疫反应性结构的数量。A–F，对照STN中巴松管（绿色）和vGAT（红色）共免疫活性（黄色）轴突终末的典型对焦共焦显微照片(A–C)和6-OHDA-树脂(D–F型)动物。三个例子(A–C和D类——F类)每个条件都进行了说明。G公司与对照组相比，慢性多巴胺耗竭使每个vGAT免疫活性轴突末端（箭头）的巴松免疫活性结构数量显著增加，无论是在代表性病例中还是在样本人群中。中的比例尺A类适用于每个显微照片*第页< 0.05.
图8。
图8。
慢性多巴胺耗竭增加了每个vGAT免疫活性轴突末端的突触数量。A–F，对照STN中vGAT-免疫活性轴突末端的代表性电子显微照片(A–C)和6-OHDA-树脂(D–F型)动物。vGAT免疫反应轴突末端的特征是存在絮凝的、电子密集的DAB反应产物，其粘附在细胞内细胞器，特别是囊泡上。每个条件有三个示例(A–C和D–F型). vGAT免疫反应结构与STN神经元的树突（d）和胞体（s）形成突触（黑色箭头）。还显示了与每个突触相关的囊泡（白色箭头）。在某些情况下，所检查的超薄切片中，vGAT免疫活性结构没有形成突触连接(A类). 虽然在对照组和多巴胺缺失动物中，vGAT免疫活性结构、突触靶点和突触的尺寸相似，但在多巴胺缺失的动物中，单个vGAT阳性轴突终末形成的突触明显更多(A–G). 比例尺输入A类适用于每个显微照片*第页< 0.05.
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