Impaired transcriptional activity of Nrf2 in age-related myocardial oxidative stress is reversible by moderate exercise training

doi:10.1371/journal.pone.0045697

.2012;7（9）：e45697。

doi:10.1371/journal.pone.0045697。 Epub 2012年9月24日。

适度运动训练可逆转年龄相关性心肌氧化应激中Nrf2转录活性受损

Sellamuthu S Gounder公司¹, 桑卡拉纳拉亚南·坎南, 迪内什·德瓦多斯, 科里·J·米勒, 凯文·怀特黑德, 香农·J·奥德伯格, 马修·阿菲波, 罗伯特·佩恩第三, 约翰·霍伊达尔, E Dale Abel公司, 纳马卡尔·拉贾塞卡兰

附属公司

PMID： 23029187
预防性维修识别码：项目经理3454427
内政部： 10.1371/日记本.0045697

适度运动训练可逆转年龄相关性心肌氧化应激中Nrf2转录活性受损

Sellamuthu S Gounder公司等。公共科学图书馆一号. 2012.

.2012;7（9）：e45697。

doi:10.1371/journal.pone.0045697。 Epub 2012年9月24日。

作者

Sellamuthu S Gounder公司¹, 坎南Sankaranarayanan, 迪内什·德瓦多斯, 科里·J·米勒, 凯文·怀特黑德, 香农·J·奥德伯格, 马修·A·费尔波, 罗伯特·佩恩第三, 约翰·霍伊达尔, E Dale Abel公司, 纳马卡尔·拉贾塞卡兰

附属

¹美国犹他州盐湖城犹他大学健康科学中心内科心肺科。

PMID： 23029187
预防性维修识别码：项目经理3454427
内政部： 10.1371/日记本.0045697

勘误表in

《公共科学图书馆·综合》。2012;7(10). doi:10.1371/annotation/8690bb36-3c5d-48a6-b3be-39a2b50896e1。Whitehead，Kevin S【更正为Whiteheat，Kevins J】
《公共科学图书馆·综合》。2013;8(6). doi:10.1371/annotation/684807c2-1777-4008-9eda-c6036553b082

摘要

衰老促进心肌细胞中活性氧/氮（ROS/RNS）的积累，从而导致收缩功能障碍和心脏异常。这些变化可能会增加老年人的心血管疾病。可诱导的抗氧化途径由核红细胞2 p45相关因子2（Nrf2）通过抗氧化反应顺式元素（AREs）调节，并在衰老的心脏中受损。尽管急性运动应激（AES）激活Nrf2信号并促进幼年小鼠（约2个月）的心肌抗氧化功能，但与幼年小鼠相比，老龄小鼠（>23个月）心脏表现出明显的氧化应激。本研究的目的是研究Nrf2抗氧化机制和小鼠心脏氧化还原平衡的年龄依赖性调节以及运动的影响。老年小鼠在承受高耐力运动应激（EES）后极易受到氧化应激的影响，但经过6周的适度运动训练（MET；10m/min，持续45 min/day）后，其适应性氧化还原平衡增强。EES后，大多数ARE抗氧化剂的转录和蛋白质水平在年轻小鼠中增加，但在老龄小鼠中其诱导作用减弱。相比之下，6周的慢性MET使衰老心脏中的Nrf2及其靶向抗氧化剂的核水平接近于年轻小鼠的正常水平。这些观察结果表明，MET增强Nrf2功能和内源性细胞保护机制，可以对抗年龄诱导的ROS/RNS，保护心肌免受氧化应激疾病的影响。

PubMed免责声明

利益冲突声明

竞争利益：提交人声明，不存在相互竞争的利益。

数字

**图1。衰老心脏中Nrf2功能降低。**
(A类)**衰老小鼠心脏中Nrf2的核转位明显减少。**年轻和老年WT小鼠核蛋白的代表性免疫印迹（IB） = 6）在基础状态下。每条车道代表一个单独的动物/心脏。拉明-B1用作加载控制。使用Image-J对IB图像进行密度分析(B)**转录因子结合（TransAM-Nrf2活性）检测：**来自年轻和老年小鼠的核蛋白（n = 4）用寡核苷酸（预涂在96孔板/条上）培养ARE（抗氧化反应元件）。(C类)**Nrf2的免疫荧光定位：**使用抗Nrf2-ab（1∶200；v/v）进行的免疫荧光分析显示，老年心肌与年轻心肌的细胞溶质和核Nrf2减少。蓝色：细胞核（DAPI）；红色：Nrf2染色，粉红色：蓝色和红色的融合，表明Nrf2的核定位。IF图像是在60倍油浸放大倍数下获得的。(D类)**谷胱甘肽氧化还原状态：**在基础条件下测定2个月龄和23个月龄小鼠心室的心肌氧化还原状态。在年轻组和老年组中观察到氧化还原比（GSH/GSSG）的统计显著变化。每组中5只或更多动物的数值为平均值±SD。(E类)**衰老小鼠心脏中活性氧（ROS）生成增加：**年轻和老年小鼠CMH（1-羟基-3-甲氧基羰基-2,2,5,5-四甲基吡咯烷）的电子顺磁共振（EPR）光谱信号。CMH的EPR信号在老年小鼠心肌中显著高于年轻小鼠心肌。值表示n = 每组5人或更多。

**图2。年轻和老年小鼠的心肌抗氧化剂。**
免疫印迹显示年轻（2个月）和老年（>23个月）小鼠心脏中的抗氧化酶。在PAGE上解析心室组织中约30µg的细胞溶质蛋白，并探测相应的抗体。WT和Nrf2-/-小鼠在老年期（n = 4-6/组）。

**图3。年轻和老年小鼠的DCFDA/DHE荧光。**
用细胞渗透荧光H处理载玻片上的心肌组织切片（5µm厚）₂DCFDA（A）和DHE（B）。显微图像是在放大60倍的条件下获得的。使用共焦显微镜对氧化的2-羟基乙硫磷和DCF进行成像，并使用Simple PCI 6成像软件进行定量。在基础和EES条件下，观察到老年心脏组织中的超氧化物和过氧化氢增加。绿色DCF、红色DHE和蓝色DAPI（细胞核染色）。棒状图中显示了各自的强度计算*p<0.001-基础和EES之间#年轻人和老年人之间p<0.001。

**图4。心脏中Nrf2/ARE依赖性抗氧化基因的转录。**
使用Qiagen引物集对抗氧化剂进行实时qPCR分析。数据最初标准化为Arbp1，然后标准化为久坐组的相应基因表达。（n） = 4–6）*基础和EES之间p<0.05-。

**图5。Nrf2和抗氧化酶蛋白表达的免疫印迹分析。**
A.受EES影响的年轻和老年小鼠的核Nrf2分析。在久坐小鼠中，年轻小鼠与老年小鼠相比，Nrf2蛋白水平显著降低。EES加重了老年小鼠核Nrf2的减少。斑点/值表示n = 每组4-6人*年轻人与老年人及^#基础与EES之间p<0.05。（B）基础条件下和EES后年轻和老年小鼠心脏细胞溶质提取物的代表性免疫印迹。用抗HO1、NQO1、GCLM、GCLC、过氧化氢酶、SOD1、SOD2、GSR、G6PD、GPX1和GAPDH检测蛋白印迹。单个车道表示单个动物。使用Image-J对各个蛋白质信号进行密度测定分析，并表示为计算为年轻人和老年人平均值的相对强度单位，*p<0.05。单个车道指示每只动物（n = 6).^#基础和EES之间p<0.05-。

**图6。长期适度运动对衰老心脏中Nrf2/ARE-抗氧化剂的影响。**
基础条件下和6周适度运动训练（MET）后年轻和老年小鼠心脏细胞溶质提取物的代表性免疫印迹。如图所示，用相应的抗体对蛋白印迹进行检测。单个车道代表单独的动物（n = 4-6/组）。A.受MET影响的年轻和老年小鼠的核Nrf2分析。在久坐的小鼠中，与年轻小鼠相比，老年小鼠的Nrf2蛋白水平显著降低（*p<0.05）。MET后，老年小鼠的核Nrf2水平显著增加，达到与年轻小鼠相同的水平(**^{#, $}**MET与各基础组相比p<0.05）。（B）使用Image-J对各个蛋白质信号进行密度分析，并相对于久坐组的平均值进行表达。在基础条件下，与年轻小鼠相比，在老年小鼠的心脏组织中观察到GSR、G6PD、NQO1、过氧化氢酶、GPX1和GCS的蛋白质水平显著降低。经过6周的适度运动，大多数抗氧化剂在衰老的心脏中显著上调或稳定（*p<0.05）。

**图7。运动训练诱导Nrf2核转位，并增加抗氧化水平。**
使用抗Nrf2-ab（1∶200；v/v）进行免疫荧光（IF）分析，显示MET后年轻人和老年人心脏中Nrf2的核转位（图1）。蓝色：细胞核（DAPI）；红色：Nrf2染色和粉红色：蓝色和红色的融合表示Nrf2的核定位。面板2-4显示MET后年轻和老年小鼠心肌细胞中NQO1（1∶400）、HO1（1比150）和GSR（1∶200）的表达。运动训练6周后，年轻和老年（*p<0.05）心肌细胞的细胞溶质中这些抗氧化剂的水平相当。^#基底层和MET之间p<0.05。IF图像是在60倍放大镜下获得的。

**图8。年龄相关放松管制和运动训练介导的Nrf2/ARE-signaling稳定的拟议模型。**

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[10] Hazzard WR，Ettinger WH Jr（1995）《老龄化与动脉粥样硬化：随着老年人接近永生障碍，心血管疾病预防的考虑因素发生变化》。《美国老年医学心脏病学杂志》4:16–36。-公共医学

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