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.2012年11月；7(11):1279-89.
doi:10.4161/epi.22333。 Epub 2012年9月28日。

前列腺癌中TIMP3的异质性表观遗传调控

Toshiaki Shinojima公司 1, 羌余, 沙龙·K·黄, 李文珊, 水野良治, 爱迪生·T·刘, 戴夫·S·B·胡恩, 劳伦特·莱萨尔
附属公司

前列腺癌中TIMP3的异质性表观遗传调控

Toshiaki Shinojima公司等。 表观遗传学. 2012年11月.

摘要

金属蛋白酶组织抑制剂-3（TIMP3）是一种在前列腺癌中经常下调的肿瘤抑制基因。TIMP3转录抑制的机制尚不完全清楚，但证据表明，启动子高甲基化可能不是前列腺癌的主要表观遗传改变。为了澄清这个问题，我们研究了CpG位点启动子甲基化和组蛋白修饰对TIMP3下调的作用。利用公开的数据集，我们证实前列腺肿瘤中TIMP3 mRNA的表达相对于正常腺体有所下降。免疫组织化学分析也显示高级别原发性肿瘤中TIMP3水平降低，但启动子甲基化仅在28例（21%）高级别标本中的6例中检测到。同样，在前列腺癌细胞中，TIMP3高甲基化仅在DU145细胞中观察到。用5-aza-2'-脱氧胞苷（5-aza-CdR）处理DU145细胞可恢复TIMP3的表达，并且通过与HDAC抑制剂曲古抑菌素A（TSA）共同处理细胞可显著增强TIMP3表达。或者，在没有表现出异常TIMP3甲基化（LNCaP和PC3）的细胞中，组蛋白甲基化抑制剂3-去甲肾上腺素A（DZNep）和TSA的组合可以上调TIMP3的表达。如染色质免疫沉淀所示，这种转录抑制的逆转与TIMP3启动子处H3K27me3降低和H3K9ac组蛋白标记增加有关。总的来说，这些结果表明，组蛋白修饰可以在启动子高甲基化缺失的情况下促进TIMP3的抑制，并表明组蛋白修饰剂的组合可以恢复TIMP3在前列腺肿瘤中的表达，该肿瘤在TIMP3启动子处存在异常组蛋白修饰。

PubMed免责声明

数字

无
图1。TIMP3公司临床PCa组织中的下调。TIMP3公司Oncomine中多种癌症微阵列数据集的表达。-箱线图显示了归一化的中位数（黑条）以及第25和75个百分位TIMP3公司表达式单位。威士忌代表第10个百分位数和第90个百分位数。黑色菱形显示最大值和最小值。改编自Oncomine(网址：www.oncomine.com).
无
图2。TIMP3公司启动子高甲基化是前列腺肿瘤中的罕见事件。(A类)前列腺癌TIMP3染色的代表性图像（放大10倍）。1、正常腺体胞质染色强；2、Gleason 3+3癌，强染色；3例和4例，Gleason≥8例分别为低染和中染癌。比例尺：100μm。(B−C)比较非癌性邻近病变（NC）和癌性病变的IHC染色强度(C类)在格里森≥8(B类)和Gleason<8肿瘤(C类). 分析的肿瘤数量和伴随的DNA甲基化如下所示。条形图表示平均染色强度。采用配对Student t检验比较NC组和C组。(D类)比较Gleason≥8个有或无DNA甲基化的肿瘤显微解剖区的IHC染色强度。该线表示平均值。水平条表示平均染色强度。采用未配对学生t检验对两组进行比较。(E类)下调的原发性或转移性肿瘤百分比TIMP3公司表达（癌症与正常，Z评分阈值+/-1.5；http://www.cbioportal.org)组蛋白修饰酶EZH2、HDAC（1,2,3）和DNA修饰酶DMNT3a/b同时上调。
无
图3。TIMP3在PCa细胞中表达下调。(A类)的平均表达水平TIMP3公司RT-qPCR检测所有前列腺细胞系中的mRNA。β2百万基因表达作为内部对照。列表示四个独立实验的平均TIMP3水平。条形代表平均值的SE。(B类)ELISA测定培养细胞培养液中分泌的TIMP3水平。列表示两个独立实验的平均值；条形图表示平均值的SE。BDL，低于检测极限。
无
图4。差动感应TIMP3公司表观遗传学药物治疗的表达。前列腺细胞系用二甲基亚砜（对照）或指定的药物方案治疗。的更改TIMP3公司RT-qPCR检测其表达。β200万基因表达作为内部对照。列表示平均值TIMP3公司四个独立实验的水平。条形图表示平均值的SE。采用Mann-Whitney U检验进行比较TIMP3公司个体治疗条件和对照组之间的表达水平*p<0.05**p<0.01；AZA，5-AZA-CdR；DZ、DZNep。
无
图5。TIMP3公司PCa细胞启动子甲基化分析。(A类)定量DNA甲基化数据的表示定音鼓3启动子区域。每个圆代表一个CpG或一组分析的CpG。甲基化频率以颜色代码显示，从红色（低甲基化频率）延伸到黄色（高甲基化频率”）。灰色圆圈表示缺少数据。UUC，通用非甲基化控制；UMC，通用甲基化控制。(B类)结果的图形表示(A类). 柱表示各组（SQ1；CpGs_4-26，SQ2；CpG s_1-37，SQ3；CpG-1-18）的平均CpG甲基化水平。条形图表示平均值的SE**p<0.01，未配对学生t检验。(C类)DZNep（DZ）加TSA处理对CpG甲基化水平的影响。列表示平均CpG甲基化水平（SQ1+SQ2+SQ3）。条形代表平均值的SE*p<0.05，未配对学生t检验。
无
图6。组蛋白修饰在TIMP3公司发起人。(A类)ChIP-qPCR分析显示在TIMP3公司前列腺细胞系中的启动子。显示浓缩百分比（输入百分比）。列表示两个独立实验的平均值。条形代表SE。ChIP-qPCR相对于转录起始位点的扩增区域沿X轴显示。(B类)ChIP-qPCR分析证明DZNep加TSA治疗对LNCaP和PC3组蛋白标记的影响TIMP3公司发起人。列表示三个独立实验的平均值；条形图表示平均值的SE*p<0.05，未配对学生t检验。与转录起始位点相关的ChIP-qPCR扩增区域沿X轴显示。
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