Creation and preliminary characterization of a Tp53 knockout rat

doi:10.1242/dmm.009704

.2013年1月；6(1):269-78.

doi:10.1242/dmm.009704。 Epub 2012年8月23日。

Tp53基因敲除大鼠的建立及初步鉴定

亚伦·麦考伊¹, 辛西娅·贝施·威尔福德, 克雷格·L·富兰克林, 爱德华·J·温斯坦, 崔晓霞

附属公司

PMID： 22917926
预防性维修识别码：项目经理3529357
内政部： 10.1242/dmm.009704

Tp53基因敲除大鼠的建立及初步鉴定

亚伦·麦考伊等。 Dis模型机械. 2013年1月.

.2013年1月；6(1):269-78.

doi:10.1242/dmm.009704。 Epub 2012年8月23日。

作者

亚伦·麦考伊¹, 辛西娅·贝施·威尔福德, 克雷格·L·富兰克林, 爱德华·J·温斯坦, 崔晓霞

附属

¹西格玛高级基因工程实验室，西格玛阿尔德里奇公司，美国密苏里州圣路易斯63146。

PMID： 22917926
预防性维修识别码：项目经理3529357
内政部： 10.1242/dmm.009704

摘要

抑癌基因TP53在肿瘤生物学中起着至关重要的作用，而TP53基因是人类癌症中突变最多的基因。Trp53基因敲除小鼠模型已被广泛用于癌症病因学研究和寻找癌症治疗方法，但存在其他模型生物可能有助于克服的一些局限性。通过锌指核酸酶（ZFNs）的原核显微注射，我们创建了一只Tp53敲除大鼠，其外显子3中含有11bp的缺失，导致开放阅读框中的移码和过早终止。在25只纯合子（Tp53（Δ11/Δ11））、37只杂合子（T p53（△11/+））和30只野生型大鼠的队列中，由于临床异常症状或肿瘤形成，Tp53大鼠在死亡或退出研究前平均存活126天。在1岁时，由于肿瘤的形成，一半的Tp53（Δ11/+）从研究中去除。Tp53（Δ11/+）和Tp53大鼠（Δ11/Δ11）都发生了广泛的肿瘤，最常见的是肉瘤。有趣的是，大脑损伤的发生率极高，尤其是在Tp53（Δ11/Δ11）动物中。我们相信，这种突变鼠系将有助于研究在小鼠中很少观察到的癌症类型，并用于药物开发的致癌性检测。

PubMed免责声明

数字

**图1。**
**两种野生型原代培养尾细胞的TP53蛋白印迹(重量)和*Tp53型^Δ11/Δ11*(*−/−*)大鼠。**肌动蛋白被用作归一化总输入蛋白的内部对照。用于该印迹的单克隆抗体靶向位于TP53 DNA结合域的Ser20附近的表位。

**图2。**
**卡普兰-迈尔曲线。**30个野生型（bar），25Tp53型^Δ11/Δ11（三角形）和37Tp53型^Δ11/+在材料和方法中描述的条件下，对（方形）大鼠进行365天的监测。对表现出健康状况下降迹象的动物实施安乐死，并进行尸检。功能性TP53缺陷显著降低了队列的生存率。所有患者均出现肿瘤*Tp53型^Δ11/Δ11*大鼠和89%的*Tp53型^Δ11/+*从研究中移除的大鼠。

**图3。**
**肿瘤示例*Tp53型^Δ11/Δ11*和*Tp53型^Δ11/+*胡扯。**TP53缺乏大鼠最常见的肿瘤涉及中枢神经系统、血管、骨和乳腺：（A）脑膜肉瘤（CNS），（B）)星形细胞瘤（CNS）、神经母细胞瘤（C）、上皮样血管肉瘤（血管）、骨肉瘤（骨）和乳腺癌。

**图4。**
**的匹配*Tp53型^Δ11/Δ11*野生型大鼠在所有后代中产生了预期的杂合性。**使用突变位点两侧的引物进行PCR，在野生型样本中产生131-bp扩增子，在*Tp53型^Δ11/Δ11*大鼠及其13-bp和120-bp扩增子*Tp53型^Δ11/+*胡扯。幼犬1-9是野生型雄性与*Tp53型^Δ11/Δ11*女性。10-19只幼崽是由一只野生型雌性和一只*Tp53型^Δ11/Δ11*男性。让开，*Tp53型^Δ11/Δ11*大鼠；WT，野生型控制。

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