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.2012年8月8日；32(32):10809-18.
doi:10.1523/JNEUROSCI.1487-12.2012。

反应性星形胶质细胞过度表达TSPO并被TSPO正电子发射断层成像检测到

索尼娅·拉维塞 1, 马丁·吉勒米尔, 安娜·索菲·赫拉德, 范妮·佩蒂特, 马里恩·德拉海耶, Nadja Van营地, 露西尔·本·哈伊姆, 文森特·勒本, 菲利普·雷米, Frédéric Dollé, 蒂埃里·德尔泽斯卡, 吉勒·邦文托, 菲利普·汉特拉耶, 卡罗尔·埃斯卡廷
附属公司

反应性星形胶质细胞过度表达TSPO并被TSPO正电子发射断层成像检测到

索尼娅·拉维塞等。 神经科学. .

摘要

星形胶质细胞和小胶质细胞在大多数脑病理条件下会发生反应，这使得这种神经炎症过程成为神经功能障碍的替代标志物。神经炎症与转位蛋白18kDa（TSPO）和TSPO配体结合位点水平增加有关。因此，TSPO的正电子发射断层扫描（PET）成像通常用于临床前和临床研究中的神经炎症监测。人们普遍认为TSPO PET信号揭示了反应性小胶质细胞，尽管一些研究表明反应性星形胶质细胞可能起作用。由于星形胶质细胞和小胶质细胞扮演着非常不同的角色，因此确定反应性星形胶质细胞是否也能过度表达TSPO并在体内产生可检测的TSPO PET信号至关重要。我们使用了一种在没有神经退行性变的情况下，通过将细胞因子睫状神经营养因子（CNTF）的慢病毒基因转移到大鼠纹状体来选择性激活星形胶质细胞的模型。CNTF诱导星形胶质细胞的广泛激活，星形胶质细胞过度表达GFAP并变为肥大，而小胶质细胞的反应性标记物增加最小。两种TSPO放射性配体，[（18）F]DPA-714[N，N-二乙基-2-（2-（4-（2-[（18”F]氟乙氧基）苯基）-5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基）乙酰胺]和[（11）C]SSR180575（7-氯-N，N-二甲基-5-[（11”C]甲基-4-氧代-3-苯基-3,5-二氢-4H-哒嗪并[4,5-b]吲哚-1-乙酰胺），在注射了lent-CNTF的纹状体中显示出显著的结合，该纹状体被PK11195[N-甲基-N-（1-甲基丙基）-1-（2-氯苯基）-异喹啉-3-甲酰胺]饱和并置换。放射配体结合体积与GFAP免疫阳性体积相匹配。TSPO mRNA水平显著增加，CNTF激活的星形胶质细胞过度表达TSPO蛋白。我们发现反应性星形胶质细胞过度表达TSPO，导致TSPO放射性配体的显著和选择性结合。因此，在动物或患者中解释TSPO PET成像时必须谨慎，因为反应性星形胶质细胞除了反应性小胶质细胞外，还可能产生信号。

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数字

图1。
图1。
CNTF选择性激活星形胶质细胞。A类CNTF增加GFAP和波形蛋白的mRNA水平，但对小胶质细胞标记物IBA1和CD11b没有显著影响。mRNA水平归一化为肌动蛋白，并与LacZ组的水平相对表达（设定为100%）。n个= 5; **对<0.005，成对t吨测试。B–E类、大鼠大脑左右纹状体分别注射lent-LacZ和lent-CNTF后的免疫染色。CNTF增加星形胶质细胞中间丝GFAP的表达(B类)和波形蛋白(C类). 在更高的放大倍数下，星形胶质细胞显示出特征性反应性肥大形态(D类). 与星形胶质细胞相比，CNTF对小胶质细胞IBA1表达的影响有限。E类ED1/CD68是反应性小胶质细胞的一种选择性标记物，在两侧纹状体的背景水平表达。比例尺：2.5 mm和50μm。切片用苏木精/蓝色复染。F类，背景减影后注射lent-LacZ或lent-CNTF后测量纹状体的染色强度。n个=6只大鼠，每只大鼠有6-8个切片*对< 0.05, **对< 0.005, ***对<0.001，成对t吨测试。G公司GFAP和IBA1的免疫荧光染色证实，与注射QA的阳性对照脑相比，CNTF在星形胶质细胞中诱导强烈的形态学变化，但在小胶质细胞中没有。共焦图像投影。比例尺，10μm。
图2。
图2。
[18F] DPA-714和[11C] SSR180575结合到透镜-CNTF注射的纹状体。%SUV汇总PET图像的冠状大鼠脑视图（超过90分钟）[18F] DPA-714型(A类)和[11C] 180575瑞典先令(B类)在与单个MRI联合配准后，在纹状体中观察到两种放射性配体注射lent-CNTF后的大面积放射性配体结合。的TAC[18F] DPA-714型(C类,n个=6）和[11C] 180575瑞典先令(D类,n个=4）在注射了CNTF的晶状体和注射了LacZ的对侧纹状体中。TAC表示为平均%SUV。这两种放射性配体在lent-CNTF和lent-LacZ纹状体之间显示出强烈的显著差异(对<10−4对于两种放射性配体，双向重复测量方差分析）。色标单位为贝克勒尔/立方厘米。
图3。
图3。
[18F] DPA-714和[11C] SSR180575结合预饱和，并被过量的PK11195取代。A类,B类，预饱和[18F] DPA-714和[11C] 在放射配体给药前5分钟，分别注射2和5 mg/kg PK11195对SSR180575进行测试。的位移[18F] DPA-714和[11C] 在放射配体给药后15分钟和20分钟，分别用1 mg/kg PK11195诱导SSR180575（箭头所示）。显示的TAC用于[18F] DPA-714型(A类)和[11C] 180575瑞典先令(B类)在lent-CNTF和lent-LacZ纹状体上。显示了额外的基线实验；对同一只大鼠的每一种放射性配体进行三次检查。
图4。
图4。
代表性PET图像[18F] DPA-714预饱和和置换。冠状大鼠脑视图[18F] DPA-714%SUV汇总PET图像（超过90分钟），与基线下的单个MRI共同登记(A类)，预饱和(B类)、和位移条件(C类：前15分钟SUV总形象的百分比；D类：过去75分钟内SUV的总形象百分比）。颜色编码的刻度单位为贝克勒尔/立方厘米。
图5。
图5。
GFAP阳性组织学体积与放射配体结合体积相匹配。对大鼠进行[18F] DPA-714 PET和MRI扫描(B类,D类,F1,地上二层)并对他们的大脑进行切割和GFAP免疫组织化学处理(A类,C类,电子1,E2级). PET和MRI 3D图像被联合注册以提供融合图像，如所示B类（冠状视图），D类（轴向视图），F1（左矢状图），以及地上二层（右矢状图）。在大脑切割过程中，拍摄了块面照片，以重建死后大脑的三维结构，并允许重叠数字化和三维重建GFAP染色的切片（较轻的带C类,电子1,E2级). GFAP阳性组织学体积与[18F] 注射lent-CNTF的右纹状体可见DPA-714 PET信号。色标单位为贝克勒尔/立方厘米。
图6。
图6。
TSPO被CNTF激活的星形胶质细胞过度表达。A类在注射lent-LacZ的纹状体中，GFAP（红色）和TSPO（绿色）染色水平较低。指针轨迹由星号表示。在注射lent-CNTF的纹状体中，TSPO染色非常强烈，与显示GFAP阳性反应性星形胶质细胞的区域相匹配（左虚线区域）。TSPO在GFAP阳性星形胶质细胞（白色箭头）中表达最高。比例尺，20μm。B类相反，在注射透镜-CNTF的纹状体中，TSPO（绿色）与CD11b标记的小胶质细胞（红色开放箭头）只有有限的共定位。在注射lent-LacZ的对照纹状体中也观察到这种共定位，并产生最小的PET信号。CD11b染色在有反应性星形胶质细胞的区域没有明显增强（破折号以上区域）。比例尺，20μm。C类在高倍镜下，在注射了CNTF的晶状体纹状体中，波形蛋白阳性反应性星形胶质细胞（蓝色、白色箭头）表达高水平的TSPO（绿色），而CD11b标记的小胶质细胞（红色、开放箭头）表达检测不到的TSPO水平。比例尺，10μm。
图7。
图7。
CNTF增加TSPO表达。分别在大鼠左右纹状体注射lent-LacZ（LacZ，L）和lent-CNTF（CNTF，C）后，用RT-qPCR和Western blot分析纹状体样本。A类，CNTF显著增加TSPO表达。TSPO mRNA和蛋白水平分别归一化为亲环素和肌动蛋白，并与LacZ组的水平相对表达（设为1）。n个=5和n个分别=3*对<0.05，成对t吨测试。B类TSPO的代表性Western blot。
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