Peptidylarginine deiminase 2-catalyzed histone H3 arginine 26 citrullination facilitates estrogen receptor α target gene activation

doi:10.1073/pnas.1203280109

.2012年8月14日；109(33):13331-6.

doi:10.1073/pnas.1203280109。 Epub 2012年8月1日。

肽基精氨酸脱氨酶2催化组蛋白H3精氨酸26瓜氨酸化促进雌激素受体α靶基因激活

张学森¹, 迈克尔·博尔特, 迈克尔·杰尔廷, 魏晨, Sheng Zhang先生, 布莱恩·德·切林顿, 丹尼尔·斯莱德, 克里斯蒂娜·德雷顿, 文卡塔兰语Subramanian, 凯文·比克, 保罗·R·汤普森, 迈克尔·曼奇尼, 约翰·特里斯, 斯科特·库恩罗德

附属公司

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内政部： 10.1073/pnas.1203280109

肽基精氨酸脱氨酶2催化组蛋白H3精氨酸26瓜氨酸化促进雌激素受体α靶基因激活

张学森等。美国国家科学院程序. 2012.

.2012年8月14日；109(33):13331-6.

doi:10.1073/pnas.1203280109。 Epub 2012年8月1日。

作者

张学森¹, 迈克尔·博尔特, 迈克尔·杰尔廷, 魏晨, Sheng Zhang先生, 布莱恩·德·切林顿, 丹尼尔·斯莱德, 克里斯蒂娜·德雷顿, 文卡塔兰语Subramanian, 凯文·比克, 保罗·汤普森, 迈克尔·曼奇尼, 约翰·特里斯, 斯科特·A·库恩罗德

附属

¹美国纽约州伊萨卡市康奈尔大学兽医学院贝克动物健康研究所，邮编14853。

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摘要

雌激素受体α（ERα）的辅因子可以通过翻译后修饰目标启动子处的组蛋白尾部来调节基因活性。在此，我们发现用17β-雌二醇（E2）刺激ERα阳性细胞可促进组蛋白H3精氨酸26（H3R26）在染色质上的全局瓜氨酸化。此外，我们发现H3瓜氨酸26（H3Cit26）修饰与ERα在目标启动子雌激素响应元件周围的去凝聚染色质位点共定位。令人惊讶的是，我们还发现H3R26的瓜氨酸化是由肽基精氨酸脱氨基酶（PAD）2催化的，而不是由PAD4（瓜氨酸化H4R3）催化的。此外，我们发现，在E2刺激后，PAD2与ERα相互作用，抑制PAD2或ERα强烈抑制E2诱导的H3R26瓜氨酸化和ERα在靶基因启动子处的募集。总之，我们的数据表明，E2刺激通过ERα诱导PAD2向靶启动子募集，PAD2随后瓜氨酸化H3R26，从而导致局部染色质去凝聚和转录激活。

PubMed免责声明

利益冲突声明

作者声明没有利益冲突。

数字

**图1。**
雌激素诱导的H3R26瓜氨酸化与ER相关(A类)对卵巢切除小鼠子宫切片上H3Cit26染色的IHC分析，这些子宫切片是用含有载体对照或E2颗粒的颗粒植入的。（比例尺：20μm）(*B–E类*)共聚焦显微镜分析显示H3Cit26和ER在ER-阳性MCF-7细胞核中的共定位(B类). 在ER阴性MDA-MB231中未观察到这种共定位(C类)或HeLa(D类)E2刺激后的细胞。ER在HeLa细胞中的稳定过度表达(E类)恢复E2诱导的H3R26瓜氨酸化。合并后的图像突出显示H3Cit26和ER协同定位。（比例尺：10μm）(F类)在稳定过表达GFP-ER的HeLa细胞中，H3Cit26和GFP-ER在去密集PRL阵列上的共定位。箭头表示GFP-ER，箭头表示E2刺激后去密集阵列中的H3Cit26焦点。（比例尺：15μm）插入突出显示单个PRL阵列轨迹。（放大倍数：10×。）黄色箭头表示同时出现的抗H3Cit26（红色）和GFP-ER（绿色）染色。中的架构下部显示了基于PRL的阵列的基本元素（16）。Xn表示元素重复52次。

**图2。**
MCF-7细胞中H3R26瓜氨酸化转录靶点的全基因组定位分析显示，ERE基序与E2诱导的基因突触体的H3Cit26位点重叠。(A类)抗H3Cit26 ChIP-ChIP数据的热图显示，在E2处理之前（EtOH对照）和之后，相对于TSS，靶启动子的H3Cit16峰值在−2200到+500 bp之间显著。每组的基因(年轴）从H3Cit26峰最多的5′峰到最多的3′峰。(B类)中各组以峰值为中心的ChIP芯片数据的平均值A类说明了H3R26瓜氨酸在靶启动子处对E2的不同反应模式。(C类)E2诱导靶点与H3Cit26相关的DNA序列模体的从头测定揭示了一致的ERE模体。*C下部*显示了已发布的ERE主题（20）。(D类)与H3Cit26峰值重叠的重要ERE的热图。根据H3Cit26热图订购ERE。(E类)E2诱导和非诱导H3Cit26数据集中ERE的百分比和倍数富集。

**图3。**
雌激素刺激后，H3R26瓜氨酸促进E2诱导基因启动子ERE处的开放染色质结构。(A类)MCF-7细胞经EtOH和E2处理后的MNase保护试验。qPCR通过重叠的扩增子穿过近端启动子ERE区域（约100-bp PCR产物平均值，约20bp重叠）。使用消化的DNA量与基因组对照的相对比率来确定MNase保护的程度。对重叠引物集的值进行平均。每个点代表平均值+SEM，n个= 3. (B类)H3Cit26 ChIP-ChIP信号定位于E2诱导靶点的近端启动子ERE区域。阴影区域表示测试范围A类用于MNase保护分析。(C类和D类)EtOH或E2处理后MCF-7细胞靶基因启动子处H3Cit26和ER的ChIP-qPCR分析。误差条表示SEM，n个= 3.

**图4。**
PAD2催化的相互依赖的H3R26瓜氨酸化和靶向诱导的靶启动子ERE的ER促进了用E2刺激MCF-7细胞后的靶基因转录。(A类和B类)对靶基因启动子处的H3Cit26和ER进行ChIP-qPCR分析，结果表明ICI182780（ICI）对ER的完全抑制也会抑制ERE处H3R26的瓜氨酸化。(C类)催化效率比率图(k个_猫/*K（K）*_{米（PAD2）}/k个_猫/*K（K）*_{米（PAD4）})显示PAD2和PAD4的底物特异性。(D类)Western blot显示shRNA介导的MCF-7细胞PAD2耗竭。(E类和F类)对靶基因启动子处的H3Cit26和ER进行ChIP-qPCR分析表明，PAD2的缺失不仅降低了H3Cit16，而且抑制了靶基因启动物处ER向ERE的募集。(*G公司*和*H（H）*)EtOH或E2刺激MCF-7细胞中PAD2敲除或不敲除的相对mRNA表达（RT-qPCR）分析(*G公司*); 有或没有Cl-Amidine处理(*H（H）*). 表达数据被归一化为GAPDH转录物，该图表示载体处理后的相对折叠富集。误差条表示SEM，n个= 3.

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