HIV-1 infection and first line ART induced differential responses in mitochondria from blood lymphocytes and monocytes: the ANRS EP45 "Aging" study

doi:10.1371/journal.pone.0041129

.2012;7（7）：e41129。

doi:10.1371/journal.pone.0041129。 Epub 2012年7月19日。

HIV-1感染和一线ART诱导血淋巴细胞和单核细胞线粒体差异反应：ANRS EP45“老化”研究

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PMID： 22829920
预防性维修识别码： PMC3400613型
内政部： 10.1371/日记本.0041129

HIV-1感染和一线ART诱导血淋巴细胞和单核细胞线粒体差异反应：ANRS EP45“老化”研究

索菲·佩林等。公共科学图书馆一号. 2012.

.2012;7（7）：e41129。

doi:10.1371/journal.pone.0041129。 Epub 2012年7月19日。

PMID： 22829920
预防性维修识别码： PMC3400613型
内政部： 10.1371/日记本.0041129

摘要

背景：ANRS EP45“衰老”研究调查了HIV-1感染和治疗患者加速衰老的细胞机制。报道的数据集中于线粒体，即已知参与细胞衰老的细胞器。

方法：3个艾滋病中心（马赛、蒙彼利埃、尼斯；法国；http://clinicaltrials.gov/,NCT01038999型). 在88%以上接受治疗的患者中，病毒载量<40拷贝/ml，CD4+细胞计数>500/mm（3）。用流式细胞术测定血淋巴细胞和单核细胞的活性氧（ROS）产生量和ΔΨm（内膜电位）（功能参数）。使用共焦显微镜和图像分析计算三个线粒体网络定量形态学参数。western blotting分析了三种PBMC线粒体蛋白（分别由线粒体DNA或核DNA编码的孔蛋白和细胞色素C氧化酶亚基2和4）。

结果：HIV-1感染或ART均未引起PBMC线粒体蛋白的定量变化。结合功能（ROS生成和ΔΨm）或形态（网络体积密度、碎片化和分支）参数的判别分析显示，HIV-1的感染和ART的差异效应取决于细胞类型。一线ART倾向于挽救因病毒感染而改变的淋巴细胞线粒体参数，但诱导单核细胞发生轻微变化。三种ART方案对线粒体参数的影响无统计学差异。功能参数与病毒载量之间的相关性证实了HIV-1对淋巴细胞线粒体的损伤作用。

结论：在临床稳定的患者中，由于HIV-1感染（淋巴细胞）或一线ART（单核细胞）的直接或间接影响，PBMC中的线粒体出现功能和形态改变。再加上其他组织损伤，这些变化可能导致全球衰老。

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数字

**图1。ROS生成的流式细胞术分析显示CD14+单核细胞和淋巴细胞的两个亚群。**
(**A到C**)单核细胞。(A类)CD14+/SSC单核细胞门控。(B类)基于侧面散射和活性氧生成的代表性斑马图显示了低活性氧和高活性氧生成细胞亚群。(C类)图示ROS生成与细胞计数的函数关系的直方图（低ROS生成，灰色；高ROS产生，红色）。ROS生成水平（MFI±SD）表示为相对于CD14+单核细胞的百分比。两组间高活性氧单核细胞百分比无统计学差异：对照组：75.8±21.7%；ART初治：70.7±19.4%；2NRTI+1PI/r:71.1±21.1%；2NRTI+1NNRTI:71.0±22.8%；3NRTI:66.2±23.7%。(**D到F**)淋巴细胞。(D类)FSC/SSC淋巴细胞门控。(E类)基于侧面散射和活性氧生成的代表性斑马图显示了低活性氧和高活性氧生成细胞亚群。(F类)图示ROS生成与细胞计数的函数关系的直方图（低ROS生成，灰色；高ROS产生，红色）。ROS生成水平（MFI±SD）表示为相对于FSC/SSC选择的淋巴细胞的百分比。两组间高活性氧淋巴细胞百分比无统计学差异：对照组：55.4±12.7%；ART初始：48.0±14.1%；2NRTI+1PI/r:55.1±13.8%；2NRTI+1NNRTI:50.1±14.1%；3NRTI:47.6±15.0%。在HIV和ART患者中，低活性氧和高活性氧亚群产生的活性氧在统计学上存在差异。

**图2。淋巴细胞和单核细胞线粒体内膜电位（ΔΨm）的测定。**
JC-1是一种阳离子碳菁探针，在线粒体中以低浓度单体（绿色荧光）或高浓度聚集体（红色荧光）的形式存在潜在的依赖性积累。因此，红色/绿色荧光强度比表示ΔΨm。(**A到C**)单核细胞。(A类)CD14+/SSC单核细胞门控。(B类)基于侧面散射和ΔΨm的典型斑马图。(C类)基于侧面散射和用CCCP抑制ΔΨm后的ΔΨ）m的代表性斑马图（对照实验）。(**D到F**)淋巴细胞。(D类)FSC/SSC淋巴细胞门控。(E类)基于侧面散射和ΔΨm的典型斑马图。区分了两个淋巴细胞亚群（低-ΔΨm，右下象限；高-Δψm，左上象限）。右上象限和右下象限表示ΔΨm平均值（单元格百分比）。低ΔΨm淋巴细胞百分比为：对照组：14.7±8.2%；ART-naive:12.56±4.4%（与对照组有统计学差异）；2NRTI+1PI/r:17.0±8.4%；2NRTI+1NNRTI:15.3±7.3%；3NRTI:16.3±5.1%。(F类)基于侧面散射和用CCCP抑制ΔΨm后的ΔΨ）m的代表性斑马图（对照实验）。

**图3。线粒体功能参数：HIV-1感染和ART对淋巴细胞和单核细胞的差异影响。**
(**A、 E类**)使用ROS和ΔΨm参数进行判别分析。这五个队列人群是通过围绕平均值的95%置信度圆圈来描绘的。垂直轴描述了所分析参数的组合方差（淋巴细胞：77.26%，单核细胞：92.25%）。插图中显示了每个参数对X轴和Y轴方差的贡献。(A类)淋巴细胞。未接受抗逆转录病毒治疗的患者与对照组相比在统计学上存在差异。ART部分缓解了HIV感染引起的线粒体参数变化。插图：使用的8个线粒体参数是：a：高活性氧淋巴细胞产生的基础活性氧（见图3B）。b：高ROS淋巴细胞产生ROS的PMA/基本比率（见图3C）。c（c）^高：高-ΔΨm淋巴细胞的Δψm。c（c）^低：低-ΔΨm淋巴细胞的Δψm（见图3D）。c（c）^低%：低ΔΨm淋巴细胞的百分比。d日^高：高-ΔΨm淋巴细胞的基底细胞与CCCPΔψm比值。d日^低：低-ΔΨm淋巴细胞的基底细胞与CCCPΔψm比值。d日^低%：低-ΔΨm淋巴细胞百分比的CCCP与Basal比率。(E类)单核细胞。未接受抗逆转录病毒治疗的患者与对照组比较接近，而联合抗逆转录酶治疗的患者则比较分散。插图：使用的4个线粒体参数是：a：高活性氧单核细胞产生的基础活性氧（见图3F）。b：高活性氧单核细胞产生活性氧的PMA与基础比率（见图3G）。c：单核细胞ΔΨm（见图3H）。d：单核细胞的基本与CCCPΔΨm比值。(**B到D；F到H**)显示第一个四分位（Q1）、中位数、平均值（以“+”显示）、第三个四分位数（Q3）以及下限和上限的方框图（XLSTAT）计算如下：下限==================================================================X（X）_我这样{X_我–[Q1–1.5（Q3–Q1）]}是最小值，X_我≥Q1–1.5（Q3–Q1）；上限==================================================================Y（Y）_我这样{Y_我–[Q3+1.5（Q3–Q1）]}是最小值，Y_我≤Q3+1.5（Q3–Q1）*p<0.05，**p<0.01。

**图4。ART初治患者细胞线粒体功能参数与病毒载量的相关性。**
(A类)高活性氧淋巴细胞产生活性氧（r==================================================================0.355便士==================================================================0.029，牛顿==================================================================38）。(B类)高-ΔΨm淋巴细胞的Δψm（r = −0.417，便士==================================================================0.007，牛顿==================================================================40). (C类)低ΔΨm淋巴细胞百分比（r==================================================================0.457，p==================================================================0.003，牛顿==================================================================40). (D类)高活性氧单核细胞产生活性氧（r==================================================================0.164，便士==================================================================0.288，牛顿==================================================================44) (E类)单核细胞的ΔΨm（r = −0.455英镑==================================================================0.003，牛顿==================================================================40).

**图5。线粒体形态学参数：HIV-1感染和ART对淋巴细胞和单核细胞的不同影响。**
(**A、 E类**)使用三个线粒体形态参数进行判别分析。这五个队列人群的95%置信圈围绕平均值进行划分。两个垂直轴描述了所分析参数的组合方差（淋巴细胞：90.66%，单核细胞：98.73%）。插图中显示了每个参数对X轴和Y轴方差的贡献。插图：使用的3个线粒体参数为：Vv%：体积密度（淋巴细胞：见图5B；单核细胞：见图5F）。碎片：碎片化（淋巴细胞：见图5C；单核细胞：见图5G）。麸皮：分支（淋巴细胞：见图5D；单核细胞：见图5H）。(A类)未接受抗逆转录病毒治疗的淋巴细胞患者和对照组受试者在统计学上存在差异。抗逆转录病毒治疗可部分减少艾滋病毒感染引起的线粒体变化(E类)与对照组相比，未接受抗逆转录病毒治疗的单核细胞患者没有表现出任何差异，而三个抗逆转录酶治疗组之间存在显著差异。(**B到D；F到H**)方框图：*p<0.05，**p<0.01。

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