CHOP potentially co-operates with FOXO3a in neuronal cells to regulate PUMA and BIM expression in response to ER stress

doi:10.1371/journal.pone.0039586

。2012;7（6）：e39586。

doi:10.1371/journal.pone.0039586。 Epub 2012年6月28日。

CHOP可能与神经元细胞中的FOXO3a合作调节PUMA和BIM的表达，以应对内质网应激

Arindam P Ghosh公司¹, 芭芭拉·克洛克, 玛丽·巴列斯塔斯, 凯文·罗斯

附属公司

PMID： 22761832
预防性维修识别码： PMC3386252型
内政部： 10.1371/日记本.0039586

CHOP可能与神经元细胞中的FOXO3a合作调节PUMA和BIM的表达，以应对内质网应激

Arindam P Ghosh公司等。公共科学图书馆一号。 2012。

。2012;7（6）：e39586。

doi:10.1371/journal.pone.0039586。 Epub 2012年6月28日。

作者

Arindam P Ghosh公司¹, 芭芭拉·克洛克, 玛丽·巴列斯塔斯, 凯文·罗斯

附属

¹美国阿拉巴马州伯明翰阿拉巴马大学病理学系。

PMID： 22761832
预防性维修识别码： PMC3386252型
内政部： 10.1371/日志.pone.0039586

摘要

内质网应激诱导的细胞凋亡与多种神经退行性疾病有关，包括帕金森病、阿尔茨海默病和亨廷顿病。PUMA（p53上调的凋亡调节剂）和BIM（BCL2相互作用的细胞死亡介质）（仅限促凋亡BH3域，BCL2家族成员）先前已被证明调节内质网应激诱导的细胞死亡，但调节神经元细胞这种反应的上游信号通路尚未完全确定。与之前的研究一致，我们表明PUMA和BIM都是在神经元细胞内质网应激反应中诱导的，PUMA的转录诱导调节内质网胁迫诱导的细胞死亡，与p53无关。CHOP（C/EBP同源蛋白，也称为GADD153；基因名Ddit3）是内质网应激诱导凋亡的关键启动子，被发现在内质网胁迫下调节PUMA和BIM的表达。我们进一步表明，CHOP敲除可防止AKT（蛋白激酶B）/FOXO3a（叉头盒，O类，3a）通路对内质网应激的反应发生扰动。CHOP与FOXO3a在衣霉素处理的细胞中共同免疫沉淀，表明CHOP也可能调节其他促凋亡信号级联，最终导致PUMA和BIM激活和细胞死亡。总之，CHOP通过多种机制调节多种促凋亡BH3-only分子的表达，使CHOP成为与许多神经退行性疾病相关的重要治疗靶点。

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利益冲突声明

竞争利益：提交人声明，不存在相互竞争的利益。

数字

**图1。随着半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3的激活，衣霉素在SH-SY5Y细胞中产生浓度和时间依赖性的细胞活力下降。**
（A）用膜霉素（0.1–5µM）处理SH-SY5Y细胞24小时，导致细胞活力逐渐降低，这是通过Calcein AM切割试验测量的。（B）用衣霉素（1µM）处理6–48小时后，细胞活力随时间而降低，caspase-3样酶活性（C）增加，如DEVD-AMC裂解试验所测。（D）用衣霉素（1µM）处理24小时也能增加裂解caspase-3免疫反应性。（E）用衣霉素（1µM）处理后，通过免疫印迹法测定的裂解半胱天冬酶-3水平也增加。（F）衣霉素（1µM）处理SH-SY5Y细胞上调免疫印迹上UPR标记物：BiP、磷酸化eIF2α和CHOP。数据点表示平均值±SEM，n = 6.*p<0.05，采用Bonferroni事后检验与UT对照进行单向方差分析。

**图2。神经细胞内质网应激诱导凋亡前蛋白PUMA和BIM的表达。**
（A）衣霉素（1µM）诱导PUMA和BIM蛋白水平的时间依赖性增加。尽管AraC导致PUMA和磷酸化p53蛋白水平增加，但衣霉素诱导的PUMA蛋白水平的增加与磷酸化p5水平的增加无关。（B） Tunicamycin治疗也使彪马定量PCR测定的mRNA水平。数据点表示平均值±SEMn个 = 3.*ANOVA/Bonferroni单因素事后检验与UT对照组相比，p<0.01。

**图3。损失彪马但不是*第53页*保护膜霉素诱导的细胞死亡和caspase-3活化。**
（A） PUMA缺失的端脑神经元与来自配偶对照组的野生型端脑神经元相比，暴露于衣霉素后的死亡显著减少。同样，与野生型神经元相比，PUMA缺失的端脑神经元在暴露于衣霉素或AraC后，表现出caspase-3激活的显著减弱。（C） p53缺失的端脑神经元对膜霉素诱导的细胞死亡没有表现出明显的保护作用，尽管与野生型端脑神经元相比，它们可以免受阿糖胞苷诱导的细胞死亡率的影响。（D）与野生型窝鼠对照神经元相比，p53缺失的端脑神经元在暴露于AraC后caspase-3激活显著减弱，但在用突尼斯霉素治疗后没有。（E）与野生型窝友相比，BIM缺陷的端脑神经元对膜霉素诱导的细胞死亡没有明显的保护作用。数据表示平均值±SEM，n = 5.*ANOVA/Bonferroni双向事后检验显示，与野生型和敲除治疗组相比，p<0.01。

**图4。内质网应力导致AKT/FOXO3a轴发生变化。**
Tunicamycin（1µM）诱导AKT（Ser 473）进行性去磷酸化，同时FOXO3a（Thr 32）进行性脱磷酸化。与内质网应激相比，基因毒性应激不会引起磷酸化AKT或磷酸化FOXO3a水平的变化。

**图5。CHOP敲除抑制神经元细胞对内质网应激反应中PUMA和BIM的诱导。**
（A）与对照细胞相比，使用shRNA敲除SH-SY5Y细胞中的CHOP改善了用衣霉素诱导PUMA的效果。（B） CHOP的敲除也减弱了彪马mRNA与对照组比较。（C）与用膜霉素处理后的对照细胞相比，CHOP的敲除也导致BIM的激活降低。数据点表示平均值±SEM，n = 3.*2向ANOVA/Bonferroni事后检验与治疗对照组相比p<0.05，**2向ANO/Bonfrroni事后检测与治疗CHOP敲除组相比p<0.05。

**图6。CHOP敲除可防止AKT和FOXO3a的去磷酸化。**
（A）与用衣霉素处理的对照细胞相比，CHOP敲除可阻止AKT（Ser 473）的去磷酸化。（B）与用衣霉素处理的对照细胞相比，CHOP敲除可防止FOXO3a（Thr 32）的去磷酸化。

**图7。CHOP直接与FOXO3a相互作用以应对内质网应激。**
（A）对未经处理的SH-SY5Y细胞和经衣霉素（1µM）处理24h的细胞的细胞核和细胞质部分进行总FOXO3a和磷酸化CHOP水平的检测。GAPDH被用作全细胞裂解物或细胞质组分的负荷控制，而HDAC被用作核组分的负载控制（B）用衣霉素处理过的SH-SY5Y细胞的细胞裂解物，或用FOXO3a多克隆抗体或对照IgG对对照进行免疫沉淀。与输入对照组相比，通过western blotting从免疫沉淀物中检测CHOP蛋白。

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