Defective mitochondrial morphology and bioenergetic function in mice lacking the transcription factor Yin Yang 1 in skeletal muscle

doi:10.1128/MCB.00337-12

.2012年8月；32(16):3333-46.

doi:10.1128/MCB.00337-12。 Epub 2012年6月18日。

骨骼肌中缺乏转录因子阴阳1的小鼠线粒体形态和生物能量功能缺陷

沙龙·M·伯拉特勒¹, 弗朗西斯科·威尔德盖尔, 马克·利萨, 约翰·坎宁安, 罗格斯·O·沃格尔, 海伦·陈, 刘慧飞, 克拉斯·罗曼尼诺, Orian S Shirihai公司, 弗朗西斯卡·巴斯克斯, 马库斯·A·吕蛋, 杨石, Pere Puigserver公司

附属公司

PMID： 22711985
预防性维修识别码：项目经理3434543
内政部： 10.1128/MCB.00337-12

骨骼肌中缺乏转录因子阴阳1的小鼠线粒体形态和生物能量功能缺陷

沙龙·M·伯拉特勒等。分子细胞生物学. 2012年8月.

.2012年8月；32(16):3333-46.

doi:10.1128/MCB.00337-12。 Epub 2012年6月18日。

作者

附属

¹美国马萨诸塞州波士顿Dana Farber癌症研究所癌症生物学系。

PMID： 22711985
预防性维修识别码：项目经理3434543
内政部： 10.1128/MCB.00337-12

摘要

功能线粒体的形成、分布和维持是通过严格依赖编码线粒体蛋白质的核基因转录的动态过程实现的。大量线粒体基因在其近端启动子中含有转录因子阴阳1（YY1）的结合位点，但其生理相关性尚不清楚。我们在此报告，骨骼肌特异性YY1基因敲除（YY1mKO）小鼠的线粒体形态和氧化功能严重缺陷，与运动不耐受、线粒体肌病症状和身材矮小有关。基因集富集分析（GSEA）显示，YY1mKO小鼠中下调的顶层通路被分配给关键代谢和调节线粒体基因。该分析与这些小鼠线粒体蛋白水平和氧化磷酸化（OXPHOS）生物能量功能的大幅下降一致。与野生型小鼠的发现相反，雷帕霉素哺乳动物靶点（mTOR）的失活并未抑制YY1mKO小鼠的线粒体基因。从机制上讲，YY1的mTOR依赖性磷酸化导致YY1与转录辅激活物过氧化物酶体增殖物激活受体γ辅激活物1α（PGC1α）之间的强烈相互作用，后者是线粒体功能的主要调节器。这些结果强调了YY1在维持线粒体功能中的重要作用，并解释了其失活如何导致运动不耐受和线粒体肌病。

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数字

图1
骨骼肌中YY1的特定基因缺失导致侏儒表型。（A）野生型（WT）或YY1mKO小鼠的体重(n个从2个月大开始监测1年。（B） YY1mKO小鼠比野生型小鼠（年龄1岁）小。（C） YY1mKO小鼠发生后凸畸形（年龄1岁）。（D） YY1mKO和野生型小鼠（年龄1岁；n个= 10).

图2
骨骼肌中YY1缺乏导致线粒体形态缺陷。（A） 3个月龄野生型（WT）和YY1mKO小鼠骨骼肌的外观。（左）比目鱼肌；（右）整个小腿（腓肠肌、比目鱼肌和足底肌）。箭头表示比目鱼。（B）（顶部）用H&E染色的6个月龄雄性野生型（a）或YY1mKO（B和c）小鼠腓肠肌的横截面。（底部）用H＆E染色的野生型（d）或YY1mKO（E和f）小鼠的纵截面。黑色箭头表示小纤维；绿色箭头指向细胞核集中的细胞，蓝色箭头指向中央的核状结构。（C） 6个月龄野生型或YY1mKO光纤的横截面积（CSA）分布。（D） 6个月龄野生型或YY1mKO纤维中细胞核集中的细胞百分比。

图3
（A） 6个月龄雄性野生型（WT）（A至d）和YY1mKO（e至l）小鼠比目鱼肌的典型电子显微照片。（B）线粒体蛋白质和糖原的组织化学。在6个月龄雄性小鼠的腓肠肌切片上，测定琥珀酸脱氢酶（SDH）和细胞色素氧化酶（COX）活性，并用周期性酸-Schiff染色法（PAS）进行糖原染色。

图4
YY1mKO骨骼肌线粒体代谢基因下调。（A） 3月龄YY1mKO小鼠比目鱼肌中前20条通路的GSEA下调。红色代表线粒体途径，绿色代表癌症相关途径，蓝色代表过氧化物酶体途径。ES，富集分数；NES，归一化富集分数；标称p-valP（P）价值；FDR q-val，错误发现率概率；FWER p-val，全系列错误率。（B）代表性基因表达集的富集图。颜色栏描述了GSEA中使用的基因列表，按差异基因表达排序。与YY1mKO小鼠相比，红色表示WT小鼠的信噪比较高（正相关），蓝色表示低（负相关）。

图5
骨骼肌中YY1缺乏导致线粒体和转录调控线粒体基因表达减少。（A）通过定量实时PCR从3个月龄喂食小鼠的比目鱼肌RNA中检测基因表达。（B）来自3个月大喂养小鼠的腓肠肌的ChIP分析。所有数值均以平均值±SD表示。使用4至10只小鼠。*，*P（P）*< 0.05; **,*P（P）*< 0.01.

图6
YY1mKO骨骼肌线粒体蛋白表达较低，线粒体电子链呼吸活动水平较低。（A）骨骼肌线粒体蛋白质的蛋白质印迹。（B）通过凝胶内活性分析（顶部）和相对定量（底部）测量OXPHOS复合物活性。（C）从野生型和YY1mKO腓肠肌分离的线粒体总部分测得的耗氧率（OCR）。条形图显示每组4至5只小鼠的平均OCR值±平均值的标准误差。所使用的底物是5mM丙酮酸盐加5mM苹果酸盐。用1 mM ADP诱导状态3（OCR与最大ATP合成速率相关）。2μM寡霉素（复合V抑制剂）诱导4o状态（质子泄漏，不依赖ATP合成的呼吸）。4μM FCCP诱导不依赖于ATP合成（未偶联）的电子传递链活性。通过添加复合III抑制剂抗霉素A（AA）来测定非线粒体电子传递OCR（背景）。星号表示显著差异（*，*P（P）*< 0.05; **,*P（P）*<0.01）由未成对的双尾学生t吨测试。

图7
YY1mKO小鼠表现出运动不耐受。（A和B）6个月大的雄性野生型和YY1mKO小鼠进行强迫跑步机运动直到筋疲力尽，并记录时间（A）和距离（B）。（C）从跑步机上停止/跌倒的次数。（D）自愿车轮性能。测试了5至13只小鼠。*，*P（P）*< 0.01.

图8
雷帕霉素不抑制YY1mKO或RamKO小鼠的线粒体基因。（A） 6个月大的雄性野生型和YY1mKO小鼠接受载药或2.5 mg/kg雷帕霉素治疗14天。通过定量实时PCR从喂食小鼠中提取比目鱼RNA来测量基因表达。（B） C类₂C类₁₂用对照的shScr或shYY1感染肌管48h，用实时定量PCR检测基因表达。（C）三个月大的雄性野生型或RamKO小鼠用载药或2.5 mg/kg雷帕霉素治疗14天。通过定量实时PCR从喂食小鼠中提取比目鱼RNA来测量基因表达。所有数值均以平均值±SD表示。使用4至10只小鼠。*，*P（P）*< 0.05; **,*P（P）*< 0.01.

图9
YY1的mTORC1依赖性磷酸化激活PGC1α并增加线粒体基因表达和生物能量功能。（A） Flag标记的YY1和血凝素（HA）标记的PGC1α在C中的免疫共沉淀₂C类₁₂肌管用载体或20 nM雷帕霉素处理2 h。IP，免疫沉淀。（B）用载体或20 nM雷帕霉素处理2 h后，HEK-293细胞中Flag-YY1和HA-PGC1α的共免疫沉淀（C）用细胞色素转染的HEK-292细胞的荧光素酶检测*c（c）*荧光素酶结构和指示蛋白。如图所示，在细胞裂解前24小时添加雷帕霉素（20 nM）。数据表示为折叠激活，并归一化为空载体转染对照中的表达水平。a、显著差异(*P（P）*<0.01）；b、显著差异(*P（P）*<0.01）；**，*P（P）*< 0.01. （D）用绿色荧光蛋白（GFP）、Flag-YY1或Flag-YY1-AA感染原代肌肉肌管48h，用实时定量PCR检测基因表达。所有数值均以平均值±SD表示。使用4至10只小鼠。**，*P（P）*< 0.01; ***,*P（P）*< 0.001.

**图10**
YY1与核线粒体基因结合，增加培养肌肉细胞的耗氧量。（A）在C中执行ChIP₂C类₁₂使用Flag或IgG特异性抗体的肌管。所有值均表示为平均值±平均值标准误差。使用了四只小鼠。*，*P（P）*< 0.05; **,*P（P）*< 0.01; ***,*P（P）*< 0.001. Cyt c，细胞色素*c（c）*.（B）耗氧率（OCR），单位：C₂C类₁₂感染绿色荧光蛋白（GFP）、Flag-YY1或Flag-YY1-AA的肌管。线粒体有丝分裂。（C） C类₂C类₁₂用shScrambled或shYY1和GFP或PGC1α感染肌管72h，用实时定量PCR检测基因表达。所有数值均以平均值±SD表示。使用4至10只小鼠。*，*P（P）*< 0.05; **,*P（P）*< 0.01.

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1. Attchison L、Ghias A、Wilkinson F、Bonini N、Attchison ML.2003年。转录因子YY1在体内作为PcG蛋白发挥作用。EMBO期刊22:1347–1358-项目管理咨询公司-公共医学
1. 奥斯汀·M、卢舍尔·B、卢舍尔·菲兹拉夫·JM，1997年。转录调节物YY1的特性。二部反式激活域独立于与TATA盒结合蛋白、转录因子IIB、TAFII55或cAMP反应元件结合蛋白（CPB）结合蛋白的相互作用。生物学杂志。化学。272:1709–1717年-公共医学
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