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.2012年5月28日；4(5):47.
doi:10.1186/gm346。

H3K4me3与一大类非CpG岛起始位点的DNA甲基化呈负相关

Dheepa Balasubramanian语 1, Batool Akhtar-Zaidi公司, 凌云歌, 辛西娅·F·巴特尔斯, 玛蒂娜·维格尔, 莉迪亚·比尔德, 洛伊斯·迈罗夫, 基肖尔·古达, 詹姆斯·卢特堡, 约瑟夫·威利斯, 格雷戈里·克劳福德, 桑福德·D·马科维茨, 彼得·C·斯卡切里
附属机构

H3K4me3与一大类非CpG岛起始位点的DNA甲基化呈负相关

Dheepa Balasubramanian语等。 基因组医学. .

摘要

背景：除了突变之外，基因的表观遗传沉默被认为是促进人类致癌的基本机制。迄今为止，表观遗传基因沉默的特征主要集中在启动子相关的CpG岛的超甲基化介导沉默的基因上，与H3K4me3染色质标记的丢失相关。关于缺乏CpG岛屿的启动子或被替代机制抑制的基因，人们知之甚少。

方法：我们对结肠癌细胞和正常结肠粘膜中的ChIP-ChIP、DNase-seq和全局基因表达进行了综合分析，以确定结肠癌中发生沉默的基因的富含CpG-启动子和缺乏CpG启动子的染色质特征。

结果：结肠癌中的表观遗传抑制基因根据转录起始位点H3K4me3的保留或丢失分为两类。从数量上看，在结肠癌中失去H3K4me3的转录抑制基因（K4依赖基因）中，很大一部分实际上缺乏CpG岛。尽管如此，与含有CpG岛的基因类似，位于K4依赖性基因起始位点附近的胞嘧啶会变得DNA超甲基化，并且被抑制的K4依赖性基因可以用5-氮杂胞苷重新激活。此外，我们还表明，当保留H3K4me3标记时，CpG岛相关基因的沉默可以通过另一种机制进行，即抑制染色质标记被招募。

结论：H3K4me3同样保护结肠癌中CpG岛和非CpG岛屿起始位点的DNA甲基化。此外，结果表明，H3K4me3缺失和DNA甲基化抑制的富含CpG的基因代表了基因沉默的更普遍的表观遗传机制的特殊实例，其中基因沉默是由H3K4me3缺失和非CpG岛启动子相关胞嘧啶的甲基化介导的。

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数字

图1
图1
H3K4me3的ChIP芯片.（a）在所有人类TSS的2 kb范围内富集H3K4me3。（b）每个人类基因在TSS的1 Kb范围内H3K4me3的最大富集度。基因的排序与（a）类似。（c）所有人类TSS的H3K4me3信号直方图。垂直线对应于用于区分高水平H3K4me3（分布右侧）基因和低水平H3K4me3基因（分布左侧）的阈值。位于两条垂直线之间的基因是不确定的，没有被指定为K4缺失或K4存在基因。底部面板显示了一个缺少H3K4me3的基因示例(CD247型)和一个含有H3K4me3的基因(UCK2号机组).（d）在五种结直肠细胞系（SW480、V432、V425、V429、V441）和正常结肠粘膜中，所有TSS的H3K4me3信号最大。列表示单个样本，行表示TSS处的H3K4me3信号。深蓝色对应高H3K4me3富集；淡蓝色表示几乎没有浓缩。
图2
图2
结肠癌中K4依赖和K4非依赖基因的命名.（a）条形图显示了五种结肠癌细胞系中K4依赖和K4非依赖基因的比例。（b）整合H3K4me3 ChIP-ChIP信号和相应转录水平的热图。蓝色，表达和H3K4me3存在；红色，未表达，存在H3K4me3；绿色，未表达，无H3K4me3；白色，H3K4me3状态不可分类。
图3
图3
H3K4me3的丢失与DNaseI消化的抗性有关.（a）在SW480细胞系中，具有代表性的DNase-seq信号位于K4非依赖（顶部）和K4依赖（底部）基因。（b）方框图描述了表达（O）、K4-非依赖（I）和K4-依赖（D）基因之间DNase I超敏反应的相对水平。
图4
图4
K4依赖性启动子是DNA超甲基化的.（a-c）SW480（a）、V432（b）和V441（c）中指示的K4-dependent（K4-D）和K4-independent（K4-1）基因的DNA甲基化百分比。为了进行比较，还对正常结肠隐窝中的基因甲基化水平进行了量化。误差条表示对正常结肠隐窝的三种独立制剂进行焦磷酸测序分析的标准偏差。所有分析的K4非依赖性基因在TSS处都包含一个CpG岛。所有K4依赖基因，除了PTGDR公司，TSS处缺少CpG岛。（d）5-氮杂胞苷（Aza）处理（+）和未处理（-）SW480细胞基因的定量RT-PCR分析。数据标准化为GAPDH公司.右侧BDL2,UBA7（UBA7）,FUT3（FUT3）、和古奇2C是缺乏CpG岛的K4依赖基因。采埃孚42之前在该细胞系中发现，经5-氮杂胞苷处理后，DNA高度甲基化且可逆，因此可作为阳性对照。OVOL1公司是一个具有启动子相关CpG岛的K4非依赖性基因，用作阴性对照。误差条表示定量RT-PCR反应的标准偏差，一式三份*P（P）≤ 0.01.
图5
图5
抑制基因启动子处多组蛋白标记的ChIP-ChIP分析.在热图中绘制为-log10P（P）-SW480与正常结肠粘膜中80个基因启动子处H3K4me3、H3K27me3、H3K9me2和H4K20me3的ChIP-ChIP信号强度对应的值。热图揭示了两类主要的基因。大多数被指定为K4非依赖性的受抑制基因保留H3K4me3（蓝色）并获得抑制组蛋白标记，包括H3K27me3和H4K20me3，它们在肿瘤中从正常的主要红色转移到蓝色。相反，大多数被指定为K4依赖性的抑制基因显示H3K4me3缺失（肿瘤中的H3K4me3从蓝色变为SW480中的红色），并且没有获得任何其他抑制标记（正常和肿瘤中的其他标记均显示为红色）。此外，K4-dependent中的大多数基因都缺乏CpG岛（***没有CpG岛屿），而所有K4-independent基因都有CpG孤岛。
图6
图6
结肠癌中K4依赖性和K4非依赖性基因沉默模型正常结肠粘膜中表达的基因具有高水平的H3K4me3，在TSS处DNA低甲基化，并且包含在开放染色质（灰色卵形）中。K4非依赖性受抑制基因保留了可观的H3K4me3水平，通常获得抑制性组蛋白标记，如H3K27me3，并且通常没有DNA甲基化。此外，与正常结肠相比，K4非依赖性抑制基因TSS处的染色质更为浓缩。事实上，所有这些基因在TSS中都有一个CpG岛。相比之下，K4依赖性抑制基因缺乏H3K4me3，位于高度致密的染色质中，并且DNA高度甲基化，无论是否存在CpG岛。依赖K4的基因也不会获得抑制性染色质标记。
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