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.2012年6月5日；109(23):9077-82.
doi:10.1073/pnas.1116933109。 Epub 2012年5月17日。

表观遗传学调控的簇中HOXB基因在Barrett食管发育中发挥功能作用的证据

马西米利亚诺·迪彼得罗 1, Pierre Lao Sirieix先生, 谢拉赫·博伊尔, 安迪·卡西迪, 达尼·卡斯蒂略, 阿梅尔·萨阿迪, Ragnhild Eskeland公司, 丽贝卡·菲茨杰拉德
附属公司

表观遗传调控的中间簇HOXB基因在Barrett食管发育中的功能作用的证据

马西米利亚诺·迪彼得罗等。 美国国家科学院程序. .

摘要

Barrett食管（BE）是一种人类化生状态，是唯一已知的食管腺癌前体。BE的特征是在前部器官中有一个后肠样表型，因此它让人联想到同源异型转化，这可能是由于HOX基因突变在胚胎发育期间转基因动物模型中发生的。在人类中，成年期HOX基因的获得性放松调控与致癌有关；然而，人们对它们在癌前疾病发病机制中的作用知之甚少。我们假设HOX基因可能与be的发展有关。我们证明，与解剖上相邻的正常食管和贲门相比，三个中间簇HOXB基因（HOXB5、HOXB6和HOXB7）在be中过度表达。BE中的中间簇HOXB基因特征与正常结肠上皮中的相同。这三个基因在体外正常食管鳞状细胞中的异位表达诱导肠道分化标志物，如KRT20、MUC2和VILLIN。在BE相关腺癌中，与正常食管相比，激活的中间簇HOXB基因与H3K27me3的丢失和AcH3的增加有关。组蛋白翻译后修饰的这些变化与HOXB位点的特定染色质失活相关。我们认为，表观遗传学调节的HOX基因表达的改变可以触发成年食管细胞转录程序的变化，这对癌变的早期阶段有意义。

PubMed免责声明

利益冲突声明

作者声明没有利益冲突。

数字

图1。
图1。
筛选HOX公司BE中的基因表达。人类的表达HOX公司在正常食管（NE，n个=8），比利时(n个=10）和贲门（GC，n个= 10).HOXC4型未在此微阵列平台中表示；因此，该基因不包括在分析中。将数据绘制为相对于NE的标准化值。为了进行统计分析，使用假发现率（FDR）递增法进行方差分析，以进行多次测试校正***P（P）< 10−4; **P（P）< 10−3; *P（P）< 10−2BE对NE和BE对GC。
图2。
图2。
中间簇的外部RNA验证HOXB型BE和正常肠上皮中的基因。中间簇的表达HOXB型通过qPCR对结肠内窥镜活检中的基因进行评估(n个=14），十二指肠（D2，n个=13），胃体（Stom，n个=11），东北(n个=14），为(n个=13），BE带LGD(n个=8），BE带HGD(n个=6）以及EAC的外科标本（Cancer，n个= 11). N=从远端到近端排列的正常组织。P=病理组织从良性到恶性排列。数据标准化为GaPDH公司采用单因素方差分析（ANOVA）和Dunn多重校正检验（multiple correction test）对病理组织和NE进行统计分析*P（P）< 0.05; **P（P）< 0.01; ***P（P）< 0.001.
图3。
图3。
中间群集HOXB型基因激活正常食管细胞中的肠道标记物。(A类)肠道标志物的表达(KRT20公司,VILLIN公司,MUC2公司,韩元8、和吉尔吉斯斯坦共和国18)和CDX2型通过qPCR对转染空载体（ctrl）或编码HOXB5型,HOXB6型、和HOXB7型。数据绘制为相对于空矢量。误差条代表三个生物复制品的SE。统计分析采用单向Friedman ANOVA检验和Dunn多重校正检验*P（P）< 0.05. (B类)转染NES细胞的KRT20和MUC2抗体的免疫荧光分析A类.（放大倍数：40×.）（C）HOXB7型(左侧)和肠道标志物(赖特)通过qPCR对转染空载体或HOXB7型表达载体，并与非靶向siRNA或针对编码区的siRNA共转染HOXB7型误差条代表三个生物复制品的SE。成对进行统计分析t吨测试*P（P）< 0.05; **P（P）< 0.01.
图4。
图4。
中间簇的表观遗传调控HOXB型BE相关EAC基因。对NE的手术标本进行ChIP(n个=5）和EAC（癌症；n个=5）抗H3K27me3抗体(A类)，乙酰胆碱酯酶3(B类)，或H3K4me3(C类). 数据表示为相对于组蛋白H3的输入百分比。用引物在转录起始点±200 bp范围内或在无基因的位点（Gene Desert）内产生扩增子进行qPCR，作为阴性对照。误差线代表SE。与Mann–Whitney进行统计分析U型测试*P（P）< 0.05;#P（P）= 0.09.
图5。
图5。
渐进式HOXB型BE癌变过程中发生位点失活。正常食管切片HSA17细胞核上跨越HOXB1和HOXB9探针对的三维FISH(左上)，比利时(顶部居中)和EAC(右上)细胞用DAPI（蓝色）复染。（比例尺，5μm）(中部)图表显示了加利福尼亚大学圣克鲁斯分校浏览器中探针的位置【2006年3月汇编（NCBI36/hg18）】。基因组位置以碱基对表示。(底部)方框图显示了探针间距的平方分布(d日2)NE上皮细胞中(n个=5），比利时(n个=3）和BE相关EAC(n个= 3). 阴影框显示数据的平均值和四分位范围；星号表示异常值(n个=55–134个位点）。Mann–Whitney检查了个体条件之间差异的统计显著性U型测试。趋势分析采用对数线性回归。
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