Role of endolysosomes in HIV-1 Tat-induced neurotoxicity

doi:10.1042/AN20120017

.2012年6月20日；4(4):243-52.

doi:10.1042/AN20120017。

内溶酶体在HIV-1Tat诱导的神经毒性中的作用

梁辉¹, 陈雪松, 诺曼·J·豪伊, 乔纳森·盖革

附属公司

PMID： 22591512
预防性维修识别码： PMC3379000
内政部： 10.1042/AN20120017

内溶酶体在HIV-1 Tat诱导的神经毒性中的作用

梁辉等。 ASN神经. 2012.

.2012年6月20日；4（4）:243-52。

doi:10.1042/AN20120017。

作者

梁辉¹, 陈雪松, 诺曼·J·豪伊, 乔纳森·盖革

附属

¹美国ND 58203大福克斯北达科他大学医学与健康科学学院药理学系。

PMID： 22591512
预防性维修识别码： 379000英镑
内政部： 10.1042/AN20120017

摘要

联合抗逆转录病毒治疗药物可有效延长HIV-1感染者的寿命，这些感染者的HAND（HIV-1相关神经认知障碍）发病率较高。包括HIV-1感染细胞释放的HIV-1蛋白在内的可溶性因子与HAND的发病机制有关，HIV-1 Tat（转录的反式激活因子）蛋白因其直接刺激神经元和导致神经元细胞死亡的能力而受到特别关注。由于HIV-1 Tat通过受体介导的内吞作用进入细胞，并且内溶酶体在神经元细胞的生存和死亡中起着重要作用，因此我们在这里验证了HIV-1 Tat的神经毒性与内溶酶体内结构和功能的变化以及自噬相关的假设。在用HIV-1 Tat或作为对照突变体Tat或PBS处理原代培养的大鼠海马神经元后，使用三重染色法测定神经元存活率。在观察HIV-1 Tat诱导的神经元细胞死亡之前，我们观察到内溶酶体的结构和膜完整性、内溶酶体pH值和自噬发生了具有统计学意义的变化。早在HIV-1 Tat作用于神经元24小时后，HIV-1 Tat就积聚在内溶酶体内，内溶酶形态受到影响，其大小增加，内溶酶体膜完整性被破坏，内溶酶体pH值升高，内溶酶的比活性降低，自噬受到抑制，自噬的三个标志物发生了显著变化。相反，仅在HIV-1Tat治疗48小时后，才观察到HIV-1TAT诱导的神经元细胞死亡的统计显著水平。我们的研究结果表明，内溶酶体参与HIV-1Tat诱导的神经毒性，可能是治疗HAND的靶点。

PubMed免责声明

数字

**图1。HIV-1 Tat诱导神经元细胞死亡的时间依赖性**
在与HIV-1 Tat（100 nM）孵育2天后，观察到大量神经元细胞死亡，到第四天时达到50%的细胞死亡的最高水平。用突变Tat或PBS处理的神经元未观察到明显的神经元细胞死亡(n个 = 5, **P（P）*<0.05和****P（P）*<0.001).

**图2。HIV-1 Tat改变了神经元内溶酶体的结构**
(A类)HIV-1 Tat在原代培养神经元的内溶酶体中积累。FITC-标记的Tat_47-57肽（100 nM，绿色）与内溶酶体（红色，LysoTracker）共定位，DAPI（4′，6-二氨基-2-苯基吲哚；蓝色）用于染色细胞核。酒吧 = 50微米。(B)活细胞成像显示，HIV-1 Tat（100 nM）治疗增加了神经元内溶酶体的大小。LysoTracker（红色）用于鉴定内溶酶体，calcein AM（绿色）用于染色活细胞（顶面板），并用Image J软件定量内溶酶体量。通过EEA1染色鉴定的HIV-1Tat扩增的内体（中间面板）。用LAMP1染色鉴定的HIV-1 Tat-enlarged溶酶体（底图）。(C类)顶部面板的量化(B)结果表明，HIV-1 Tat（100 nM）治疗1天和2天显著增加了神经元内溶酶体的大小(n个 = 15).

**图3。原代培养神经元中HIV-1 Tat升高的溶酶体pH值**
使用LysoSensor染料按比例测量内溶酶体pH。HIV-1 Tat（100 nM）治疗1天和2天后，内溶酶体pH值显著升高(n个 = 20).

**图4。HIV-1 Tat改变内溶酶体酶的表达和活性**
(A类,C类,E类)HIV-1 Tat（100 nM）增加了酸性磷酸酶（ACP）、组织蛋白酶B（B类）和组织蛋白酶D（D类）的蛋白质水平。显示了每种酶的典型蛋白质印迹和定量数据(n个 = 4). 肌动蛋白被用作加载控制。(B,D类,F类)HIV-1 Tat（100 nM）显著降低ACP、B类和D类的特异性酶活性(n个 = 4).

**图5。HIV-1 Tat-disrupted内溶酶体膜完整性**
通过测量荧光素黄染料的渗漏量来评估内溶酶体膜的完整性。对照神经元在核周区显示出离散的点状荧光染色模式，细胞质中没有荧光（左图），而HIV-1 Tat治疗1天的神经元显示出内溶酶体膜渗漏，荧光扩散到细胞质中（右图，条形图） = 10微米）。

**图6。HIV-1 Tat-inhibited自噬**
通过测量LC3、Atg5和p62的蛋白质水平来评估自噬。(A类)HIV-1 Tat（100 nM）显著降低LC3的蛋白质水平。(B)HIV-1 Tat（100 nM）显著降低了Atg5的蛋白质水平。(C类)HIV-1 Tat（100 nM）显著增加了p62的蛋白质水平。显示了每个蛋白质的代表性蛋白质印迹和定量数据，肌动蛋白被用作负荷控制(n个 = 4).

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