Neurotransmitter release at the thalamocortical synapse instructs barrel formation but not axon patterning in the somatosensory cortex

doi:10.1523/JNEUROSCI.0343-12.2012

.2012年5月2日；32(18):6183-96.

doi:10.1523/JNEUROSCI.0343-12.2012。

丘脑皮层突触释放的神经递质指示木桶的形成，但不指示体感皮层中的轴突模式

尼古拉斯·纳布克斯-我¹, 亚历克西斯·埃夫拉德, 伊莎贝尔·费雷佐, Reha S Erzurumlu公司, 帕斯卡·S·凯撒, 珍妮·莱茵, 让·罗西尔, 尼科尔·罗珀特, 托马斯·苏多夫, 帕特里夏·加斯帕

附属公司

PMID： 22553025
预防性维修识别码：项目经理3526954
内政部： 10.1523/JNEUROSCI.0343-12.2012

丘脑皮层突触释放的神经递质指示木桶的形成，但不指示体感皮层中的轴突模式

尼古拉斯·纳布克斯-我等。神经科学. 2012.

.2012年5月2日；32(18):6183-96.

doi:10.1523/JNEUROSCI.0343-12.2012。

作者

尼古拉斯·纳布克斯-我¹, 亚历克西斯·埃夫拉德, 伊莎贝尔·费雷佐, Reha S Erzurumlu公司, 帕斯卡·S·凯撒, 珍妮·莱茵, 让·罗西耶, 妮可·罗伯特, 托马斯·苏多夫, 帕特里夏·加斯帕

附属

¹法国国立圣母大学医学研究所，UMR-S 839，75005。

PMID： 22553025
预防性维修识别码：项目经理3526954
内政部： 10.1523/JNEUROSCI.0343-12.2012

摘要

为了评估突触神经递质释放对神经回路发育的影响，我们分析了丘脑或皮层切除RIM1和RIM2蛋白后桶状皮层的形成，这些蛋白控制突触囊泡融合。丘脑特异性RIM缺失使神经传递效率降低67%。发现无桶表型，对桶突触前和突触后细胞元件的影响分离。突触前，丘脑皮质轴突形成正常的胡须图，而突触后，第四层神经元的细胞结构发生改变，棘状星状神经元分布均匀，树突树对称。令人惊讶的是，RIM基因的皮质特异性缺失并没有改变木桶的发育。丘脑特异性RIM缺失的成年小鼠表现出缺乏活动触发的即刻早期基因表达和感觉相关行为改变。因此，丘脑皮质突触需要有效的突触释放，而皮质皮质突触则不需要有效的释放，以建立胡须-桶映射和有效的感觉功能。

PubMed免责声明

数字

**图1。**
RIM 1和RIM 2的表达和Cre介导的重组。一–小时,现场在P2和P7使用RIM1和RIM2反义探针进行杂交。一–d日RIM1在体感丘脑（VB；一)P2深层表达最高的皮层(b条)和P7的上层(d日).e（电子）–小时，RIM2广泛表达于丘脑，包括VB(***e（电子）***)P2大脑皮层低表达(如果)在P7表达更高(小时).我–n个、Sert-cre和Emx1-cre诱导的重组。将Cre小鼠与表达核β-半乳糖苷酶（Tau^{mgfp-nls-LacZ公司}). X-半乳糖染色显示这种重组(我,我)和β-Gal/NeuN双重免疫标记(j个,米)显示Sert-cre小鼠VB中广泛的神经元重组(我,j个)，和Emx1 cre小鼠的大脑皮层(我,米).k个,n个从两个菌株的P7脑中提取丘脑和皮层mRNA，并用qPCR检测。Rim1的结果总结于k个用于RIM-DKO^塞尔特和中n个用于RIM-DKO^Emx1型. **第页< 0.05. 比例尺：（英寸一–我,我，100微米；j个,米，25微米。

**图2。**
RIM-DKO中TC突触传递的减少^塞尔特老鼠。在保留TC通路的P5至P7脑片中分析TC突触。在内囊中以低频（0.03 Hz）刺激TC轴突，并在第IV层神经元中记录TC EPSC。***a1级***,***a3类***，叠加的个体反应显示失败（1）和单传入纤维EPSC（2）(***a1级***)和RIM-DKO^塞尔特(***a3类***)老鼠。***a2类***,***a4类***，对照组相同记录的IC刺激强度绘制了诱发TC EPSC的AMPA分量的峰值振幅(***a2类***)和RIM-DKO^塞尔特(***a4类***)老鼠。对每次记录绘制该曲线，以找出记录单个传入纤维单位EPSC所需的刺激强度，即对照组为2.4 mA，RIM-DKO为1.7 mA^塞尔特老鼠。***a5类***，总结数据（平均值±SEM）显示RIM-DKO中诱发TC单位EPSC振幅降低60%^塞尔特(n个= 11; 灰色）与控制相比(n个= 9; 黑色）老鼠。整体式EPSC的振幅包括故障。单一EPSC的减少与故障率的增加有关(***第页< 0.001).b1号机组,***b2型***，不同间隔（0.05 s、0.2 s、1 s）的配对脉冲刺激实验显示对照组TC EPSC的配对脉冲抑制(***b1号机组***)RIM-DKO中的配对脉冲促进^塞尔特(***b2型***)老鼠。***b3号机组***，对照组不同间隔（0.05s、0.1s、0.2s、0.5s、1s）配对脉冲比的汇总数据(n个=9，黑色曲线）和RIM-DKO^塞尔特(n个＝11，灰色曲线）小鼠。***c1级***,***二氧化碳***，TC EPSC的AMPA和NMDA成分的振幅是通过记录对照组中−70 mV和+30 mV的EPSC获得的(***c1级***)和RIM-DKO^塞尔特(***二氧化碳***)老鼠。***c3（立方厘米）***，对照组的NMDA/AMPA比率相似（2.22±0.37，n个=9）和RIM-DKO^塞尔特(1.77 ± 0.27,n个=11）只小鼠。

**图3。**
RIM-DKO S1区TC轴突的层和切向分布^塞尔特和RIM-DKO^Emx1型老鼠。一–***c（c）***，分析RIM-DKO中TC束和TC轴突的层流分布^塞尔特和RIM-DKO^Emx1型小鼠，在P7脑冠状切片上进行SERT免疫细胞化学。在三种基因型中：对照(一)、RIM-DKO^塞尔特(b条)和RIM-DKO^Emx1型(***c（c）***)，丘脑轴突到达皮层第VI层和第IV层，在那里形成树状结构，形成界限分明的簇(***a′–***c（c）′).d日–如果为了评估TC轴突在切向平面上形成的地形图，在P7小鼠扁平皮层半球的连续切向切片上进行vGlut2免疫组化。对穿过第四层的截面进行拍照和分析。与PMBSF中主晶须桶相对应的TC簇在控制中被明确界定(d日)RIM-DKO公司^塞尔特(***e（电子）***)和RIM-DKO^Emx1型(如果)小鼠；RIM-DKO中桶排之间的间隔增加^塞尔特皮质用箭头表示***e（电子）***.克,j个，定量方法：通过连接vGlut2染色斑块的外部边界来划定PMBSF区域，这些斑块对应于五行主要触须（用粉红色表示）。测量单个TC补片/桶覆盖的面积（白色区域），并计算间隔面积作为这两个区域之间的差值（蓝色区域）。小时,我，柱状图显示PMBSF中每个单独补丁的总面积，并归一化为RIM-DKO中对照测量的面积^序列号(小时)和RIM-DKO^Emx1型(我)小鼠；k个,我，RIM-DKO中隔/PMBSF面积比的量化^塞尔特(k个)和RIM-DKO^Emx1型(我)老鼠。AL：前外侧桶子域，dg：数字；PMBSF：后内侧桶形子域，A–E：桶形行，1–5：桶形列。比例尺：一500微米；一′，100μm；d日，1毫米。

**图4。**
TC突触在RIM-DKO中正常形成^塞尔特.a–cTC突触的超微结构分析。用二氨基联苯胺进行vGlut2预包埋免疫细胞化学(一,b条)或黄金(***c（c）***). 处于控制中(一)和RIM-DKO^塞尔特(b条,***c（c）***)小鼠，末端的神经束充满了突触小泡，形成不对称的突触，这些突触经常是有窗的（箭头）。比例尺：（in一)一–***c（c）***500微米。

**图5。**
丘脑中RIM1–2的缺失改变了桶的发育。来自控制的皮层，RIM1-KO^塞尔特、RIM2-KO^塞尔特和RIM-DKO^塞尔特将小鼠切向第四层并标记vGlut2，以显示TC末端(一–d日)和DAPI来揭示IV层中的细胞核(a′–d′).一–d日vGlut2免疫细胞化学显示，所有4种基因型的胡须相关模式相似。在小的前鼻管中：a′–d′，DAPI染色显示对照组IV层细胞呈正常的桶状组织(a′)、RIM1-KO^塞尔特(b′)和RIM2-KO^塞尔特(c′)在RIM-DKO中^塞尔特然而，小鼠第四层神经元分布均匀(d′). 比例尺：50μm。(***e–j***)通过对照PMBSF主桶对P7切向切片中vGlu2阳性TC轴突和Cux1阳性IV层皮层神经元进行双重免疫标记(***e（电子）***)、RIM-DKO^塞尔特(如果)和RIM-DKO^Emx1型(克)老鼠。对照组中Cux1标记可见IV层神经元的桶状组织(如果)和DKO^Emx1型(克)老鼠。相反，Cux1标记神经元在DKO中均匀分布^塞尔特老鼠(如果).小时，为了估计桶隔和凹陷中的神经元密度，根据vGlut2阳性染色的强度计算出一个掩模（桶凹陷），并在其周围画出一个20μm厚的带（桶壁）的掩模。计算这两个区域的神经元密度(我,j个). 直方图显示了细胞壁和空洞之间的神经元密度比率；并单独绘制数值（菱形）。在RIM-DKO中，壁厚/空心比显著降低^塞尔特小鼠与对照组的比较(我)而RIM-DKO中的壁/空心比不变^Emx1型与对照组相比(j个)***第页< 0.001; 不显著。比例尺：一（用于一–d′),***e（电子）***（用于***e（电子）***–小时)，50微米。

**图6。**
RIM-DKO第四层皮层神经元的形态学^塞尔特老鼠。***a、 b条***，枪管皮层中Golgi-Cox染色的棘状星状神经元的清晰相机图像。来自对照组的典型第四层神经元(一)和RIM-DKO^塞尔特(b条)如图所示。(a′,b′)为了测量树突方向，从每个树突的尖端到细胞体的中心画线；以每象限的线数作为枝晶对称性的指标。***c（c）***,d日饼图显示了用于控制的非对称/对称剖面的百分比(***c（c）***)和RIM-DKO^塞尔特(d日)老鼠。***e（电子）***Sholl分析：直方图表示从细胞体以10μm的间隔绘制的穿过同心环的树突的平均数（+SEM）。如果，直方图描绘了对照组和DKO中棘状星状神经元的一级、二级、三级和四级树突状分支的平均+SEM^塞尔特老鼠。克,小时高尔基体染色的二级和三级树突显微照片。RIM-DKO中的脊椎似乎更多^塞尔特神经元(小时)，而不是在控件中(克).我，RIM-DKO神经元二级和三级树突20μm长切片上的平均+SEM棘计数直方图^塞尔特并控制大脑**第页< 0.05. 比例尺，20μm。

**图7。**
RIM-DKO中的皮层感觉处理发生改变^序列号老鼠。一，对照组和RIM-DKO中由单须（C2）偏转引起的皮层活动的VSD成像^序列号老鼠。上图显示了典型的反应：左边的第一幅图像显示了VSD染色的单侧颅骨切除术的静息荧光。这些方块表示用于量化初级躯体感觉皮层（S1，红色方块）和初级运动皮层（M1，蓝色方块）C2桶柱上信号的感兴趣区域。相邻图像显示，在单个右C2晶须偏转后，VSD荧光在不同时间发生变化。比例尺，2 mm。b条，对照小鼠和RIM-DKO的平均反应^塞尔特小鼠，从S1（左）和M1（右）定量。***c（c）***，在S1中测量的感觉反应峰值振幅。d日，比值M1/S1（每组的平均值±SD）。

**图8。**
体感皮层c-Fos活性依赖性表达减少，感觉运动行为改变。一–b′，成年小鼠的所有胡须都夹在鼻子的一侧，第二天将其放置在一个丰富的环境中1小时。c-Fos免疫反应在冠状脑切片上通过未夹闭（对侧，一,b条)并剪断（同侧，a′,b′)控制中的侧面(一,a′)和RIM-DKO^塞尔特小鼠(b条,b′).c（c），对5只对照组和6只重组小鼠第四层c-Fos标记神经元（平均值+扫描电镜）的密度估计显示，对应于未夹持的胡须，S1皮层显著增加。在RIM-DKO中^塞尔特两侧c-Fos的表达与对照组剪短侧相似。然而，当将夹持侧与未夹持侧进行比较时，可以在突变体中检测到c-Fos激活。d日，一般探索行为。这两种基因型的小鼠在一般活动和探索方面没有差异，这是通过10分钟内在盒子里进行视频跟踪得到的估计。***e（电子）***，探索新事物。RIM-DKO增加了探索新物体的时间^塞尔特小鼠与对照组进行比较。***f、克***，光束行走测试。林德科^序列号成功跨越横梁所需的时间比控制装置多(如果). 此外，RIM-DKO^塞尔特在2分钟的试验中，小鼠表现出很高的失败概率，而对照组表现出很低的失败率(克). 比例尺：（in一)一–b′，125微米***第页< 0.001; **第页< 0.05.

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