Disruption of CTCF at the miR-125b1 locus in gynecological cancers

doi:10.1186/1471-2407-12-40

.2012年1月25日12时40分。

doi:10.1186/1471-2407-12-40。

妇科癌症患者miR-125b1位点CTCF的破坏

埃内斯托·索托·雷耶斯¹, 罗德里戈·冈萨雷斯-巴里奥斯, 费尔南达·西斯内罗斯-索伯拉尼斯, 罗伯特·埃雷拉·戈普费尔特, 维克托·佩雷斯, 大卫·坎图, Diddier普拉达, 克莱门蒂娜·卡斯特罗, 费利克斯·雷西利亚斯·塔尔加, 路易斯·埃雷拉

附属公司

PMID： 22277129
预防性维修识别码：项目经理3297514
内政部： 10.1186/1471-2407-12-40

妇科癌症患者miR-125b1位点CTCF的破坏

埃内斯托·索托·雷耶斯等。 BMC癌症. 2012.

.2012年1月25日12时40分。

doi:10.1186/1471-2407-12-40。

作者

埃内斯托·索托·雷耶斯¹, 罗德里戈·冈萨雷斯-巴里奥斯, 费尔南达·西斯内罗斯-索伯拉尼斯, 罗伯特·埃雷拉·戈普费尔特, 维克托·佩雷斯, 大卫·坎图, 迪迪尔·普拉达, 克莱门蒂娜·卡斯特罗, 费利克斯·雷西利亚斯·塔尔加, 路易斯·埃雷拉

附属

¹墨西哥生物研究联合会、国家癌症研究所（INCan）、墨西哥国立自治大学（UNAM）、墨西哥、DF、墨西哥。

PMID： 22277129
预防性维修识别码：项目经理3297514
内政部： 10.1186/1471-2407-12-40

摘要

背景：在癌细胞中，转录基因沉默与遗传和表观遗传缺陷有关。DNA甲基化模式和共价组蛋白标记的破坏与癌症的发展有关。直到最近，microRNA（miRNA）基因沉默还没有被很好地理解。特别是，miR-125b1被认为是一种具有肿瘤抑制活性的miRNA，并且已经证明它在各种人类癌症中被解除了调控。在本研究中，我们评估了癌细胞系以及正常组织和妇科肿瘤样本中miR-125b1转录起始位点附近CpG岛的DNA甲基化。此外，我们分析了CTCF与miR-125b1位点共价组蛋白修饰的关联。

方法：为了评估miR-125b1的DNA甲基化状态，用亚硫酸氢钠转化基因组DNA，然后用修改的引物进行PCR扩增并测序。使用U6作为组成基因表达的对照，通过qRT-PCR分析miR-125b1基因的表达。通过染色质免疫沉淀分析评估CTCF抑制组蛋白标记的丰度。

结果：乳腺癌细胞中CTCF的破坏与抑制性组蛋白标记物H3K9me3和H3K27me3的掺入以及异常的DNA甲基化模式有关。为了确定miR-125b1的CpG岛DNA甲基化对该基因表达的影响，我们进行了qRT-PCR分析。与对照组相比，我们观察到癌细胞中miR-125b1的表达显著降低，这表明CpG岛的DNA甲基化可能会降低miR-125b1的表达。这些影响在其他妇科癌症中也观察到，包括卵巢和宫颈肿瘤。

结论：癌症中miR-125b1表达的减少与甲基化、抑制性组蛋白标记和启动子区CTCF结合缺失相关。

PubMed免责声明

数字

图1
**DNA甲基化与基因表达状态的相关性*miR-125b1*在乳腺癌细胞系中**.A类-的轨迹示意图*miR-125b1*.圆圈表示CTCF结合位点，开放圆圈表示CpG岛（CGI）位于*miR-125b1*箭头代表转录起始点。PCR扩增用于染色质免疫沉淀（ChIP）分析的区域用箭头表示，并用区域命名为RI到RIV。B类-使用乳腺癌细胞系SK-BR-3、MDA-MB-231和MCF7中miRNAs的MS-PCR评估DNA甲基化状态。作为该技术的对照，我们评估了非肿瘤性上皮细胞系MCF 10A的DNA甲基化状态。淋巴细胞的DNA在体外通过SssI甲基转移酶进行甲基化，并用作阳性甲基化DNA。M代表甲基化，U代表非甲基化。C类-使用亚硫酸氢钠和测序法测定乳腺癌细胞系中的DNA甲基化状态。黑框表示甲基化的CpG，白框表示非甲基化CpG。D类-的表达式分析*miR-125b1*在乳腺癌细胞系中与MCF 10A进行比较。*P（P）*<0.001学生t吨-测试。

图2
**正常组织和妇科肿瘤标本DNA甲基化状态分析**.A类-用MS-PCR分析几种正常乳腺（NB）、卵巢（NO）、宫颈（NC）和外周血淋巴细胞（NL）的DNA甲基化。评估各种妇科原发肿瘤的DNA甲基化状态：乳腺癌（BC）、卵巢癌（OC）和宫颈癌（CC）。B类-使用亚硫酸氢钠和序列测定原发性乳腺癌样品和正常组织样品中的DNA甲基化状态。黑框表示甲基化的CpG，白框表示非甲基化CpG。C类-原发性乳腺癌与美容乳房成形术中获得的正常乳腺组织中miR-125b1的表达分析***P（P）*<0.001学生t吨-测试。

图3
**体内CTCF结合分析*miR-125b1*正常细胞和原发性乳腺肿瘤共价组蛋白标记的位点和特征**.A类-人类CTCF染色质免疫沉淀（ChIP）和组蛋白共价标记分析*miR-125b1*从正常乳腺组织（NB 1）获得的细胞中的位点。B类-对来自不同患者（BC8和BC9）的两个肿瘤样本组织中的CTCF和组蛋白共价标记进行表征，输入扩增指的是整个DNA群体。使用非特异性IgG抗体作为对照。**C类-**ChIP测定的阳性对照。对于CTCF，我们对*第53页*正常乳腺（NB1）和两个肿瘤样本（BC8和BC9）的基因启动子区；对于H3K27me3，我们评估了髓鞘转录因子1远端启动子处H3K17me3组蛋白标记的丰度(*第一个多年电价*)两个肿瘤样本（BC8和BC9）中的区域。

图4
**的模型*miR-125b1*基因沉默，其中核因子CTCF的缺失与CpG岛的DNA甲基化以及抑制性组蛋白标记的富集有关**在正常乳房中，CTCF可能阻止表观遗传沉默成分的补充，如DNA甲基化和抑制性组蛋白标记，也有利于开放染色质构象（绿色代表开放染色质构型）。同时，在乳腺癌中，CTCF的丢失与CpG岛（CGI）甲基化和抑制性组蛋白标记物（如H3K9me3和H3K27me3）的增加有关。

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