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.2012年2月；61(2):463-73.
doi:10.2337/db11-0518。

沉默TRIB3可抑制糖尿病ApoE-/-/LDL受体-/-小鼠的动脉粥样硬化并稳定斑块

王志浩 1, 元渊上, 张顺（音）, Ming Zhong（钟鸣）, 王旭平, 金体登, 杰潘, Yun Zhang（张云）, 张伟（音译）
附属公司

沉默TRIB3可抑制糖尿病ApoE-/-/LDL受体-/-小鼠的动脉粥样硬化并稳定斑块

王志浩等。 糖尿病. 2012年2月.

摘要

胰岛素抵抗引发糖尿病和动脉粥样硬化的发展。Tribbles同源物3（TRIB3）与胰岛素抵抗有关。我们旨在研究TRIB3是否与糖尿病动脉粥样硬化有关。将60只3周龄载脂蛋白E（ApoE-/-）/LDR受体（LDLR-/-）小鼠随机分为两组。糖尿病是由高脂肪、高糖饮食结合低剂量链脲佐菌素诱发的。两组小鼠均随机分为溶媒组和TRIB3配伍组。转染后，处死所有小鼠以评估TRIB3对动脉粥样硬化的影响。TRIB3沉默显著降低胰岛素抵抗（P=0.039）和葡萄糖（P=0.019），与糖尿病无关。两组的超声测量参数相似，有无TRIB3沉默。然而，TRIB3的沉默降低了主动脉粥样硬化负荷（P=1×10（-13））。进一步研究表明，在头臂病变中，TRIB3沉默后，纤维帽厚度、帽芯比、胶原蛋白含量和平滑肌细胞数量显著增加（均P<0.01），而脂质和巨噬细胞含量保持不变，脆弱性指数显著降低。此外，头臂病变中凋亡细胞和巨噬细胞的数量均显著减少（均P<0.01）。通过敲低TRIB3，巨噬细胞迁移减少（P=4×10（-4）），而粘附和吞噬作用增加（两者均P<0.05）。沉默TRIB3可以减轻糖尿病小鼠的动脉粥样硬化负担，增加斑块稳定性。

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数字

图1。
图1。
糖尿病动脉粥样硬化小鼠模型的建立。A类：ApoE的体重−/−/低密度脂蛋白受体−/−在3周龄、9周龄、11周龄、20周龄、22周龄和24周龄时，对喂食食物和HFD的小鼠进行测量。未付双尾学生t吨进行了测试。B：ApoE对腹腔内葡萄糖挑战的葡萄糖反应−/−/低密度脂蛋白受体−/−3周、9周和11周龄的小鼠。在基线检查时（隔夜禁食后）以及给药1.5克/千克体重的葡萄糖后15、30、60和120分钟测定血糖和血浆胰岛素水平。配对双尾学生t吨已使用测试(n个=每组15只小鼠）。C类：超声检查20周和24周龄小鼠的动脉粥样硬化，包括主动脉（AO）、头臂动脉（BA）分支和颈动脉（CA）。使用40-MHz扫描头（RMV 704）采集图像。斑块用绿色箭头表示。上部面板吃老鼠和底部面板来自DM小鼠。糖尿病小鼠主动脉明显增高(P（P）=0.001）和头臂IMT(P（P）=0.032），但在24周龄时未检测到显著差异。然而，24周龄时颈动脉IMT显著增加(P（P）= 0.001).D类：ApoE中动脉粥样硬化的量化−/−/低密度脂蛋白受体−/−小鼠通过超声波测量IMT。未付双尾学生t吨进行了测试。W、 周*P（P）< 0.05, **P（P）< 0.01, ***P（P）<0.001 vs.chow组。（该图的高质量数字表示可在在线期刊上获得。）
图2。
图2。
ApoE中主动脉粥样硬化病变的图像和量化−/−/低密度脂蛋白受体−/−有或没有TRIB3沉默的小鼠。A类：小鼠主动脉动脉粥样硬化病变的图像。实验组如下：1，饮食（chow）；2，TRIB3沉默的饮食（chow+RNAi）；3、DM；4，DM，TRIB3静音（DM+RNAi）。B：通过ApoE中面对面病变区域的油红O染色确定动脉粥样硬化程度−/−/低密度脂蛋白受体−/−老鼠。C类：量化动脉粥样硬化病变区域。进行单因素方差分析。（该图的高质量数字表示可在在线期刊上获得。）
图3。
图3。
ApoE头臂动脉病变的组织学分析−/−/低密度脂蛋白受体−/−有或没有TRIB3沉默的小鼠。顶部 面板显示了用苏木精和伊红染色的头臂动脉的样本横截面。中部 面板显示头臂动脉粥样硬化病变，胶原用苦味酸红染色。底部 面板显示经微噬菌体标记物MOMA-2（绿色）、脂质标记物尼罗河红（黄色）和细胞核标记物DAPI（蓝色）染色的头臂动脉粥样硬化病变。实验组如下：1，饮食（chow）；2，TRIB3沉默的饮食（chow+RNAi）；3，DM；4，DM与TRIB3沉默（DM+RNAi）。比例尺，100μm。（该图的高质量数字表示可在在线期刊上获得。）
图4。
图4。
ApoE头臂动脉粥样硬化病变中凋亡细胞的沉积和凋亡巨噬细胞的聚集−/−/低密度脂蛋白受体−/−老鼠。左上 面板TUNEL染色（绿色）检测ApoE头臂段动脉粥样硬化病变中的凋亡细胞−/−/低密度脂蛋白受体−/−老鼠。右上 面板用单核细胞/巨噬细胞标记物MOMA-2对动脉粥样硬化病变进行染色，以显示巨噬细胞（绿色），TUNEL染色以显示凋亡细胞（红色）。底部 面板显示动脉粥样硬化病变中凋亡细胞沉积和凋亡巨噬细胞积聚的定量。实验组如下：1，饮食（chow）；2，TRIB3沉默的饮食（chow+RNAi）；3、DM；4，DM，TRIB3静音（DM+RNAi）。比例尺，100μm。（该图的高质量数字表示可在在线期刊上获得。）
图5：。
图5：。
ApoE主动脉中TRIB3、Akt、磷酸化Akt573（p-Akt）和活化caspase-3的Western blot分析−/−/低密度脂蛋白受体−/−老鼠(n个=每组5只小鼠）。Western blots代表了两个得到类似结果的独立实验。进行单因素方差分析。
图6。
图6。
TRIB3沉默对腹腔巨噬细胞功能的影响。腹腔巨噬细胞迁移的图像和量化(A类和E类)，附着力(B和F类)和吞噬作用(C类,D类、和G公司).A类：腹腔巨噬细胞被添加到Transwell板的顶部腔室。将单核细胞趋化蛋白-1（100ng/mL）加入到下腔中。培养6小时后，将附着在插入物两个表面的细胞固定并用结晶紫（Sigma-Aldrich）染色，用棉签去除膜上侧的细胞。对下方的巨噬细胞进行计数和分析。E类：腹膜巨噬细胞迁移的定量。B：将腹腔巨噬细胞添加到涂有聚赖氨酸的24孔板上。10分钟后，贴壁细胞固定，DAPI染色，计数。F类：腹腔巨噬细胞粘附定量。腹膜巨噬细胞接种到玻璃底微孔培养皿中。向细胞中添加Alexa Fluor 488 AcLDL 10分钟。在广泛清洗后，固定细胞并在荧光显微镜下观察(C类)或激光扫描共焦显微镜(D类).G公司：腹腔巨噬细胞接种到12孔板上。将Alexa Fluor 488 AcLDL添加到细胞中10分钟。在广泛清洗后，分离细胞并用荧光激活细胞分选仪进行分析。实验组如下：1，饮食（chow）；2，TRIB3沉默的饮食（chow+RNAi）；3、DM；4，DM伴TRIB3组沉默（DM+RNAi）。进行单因素方差分析。（该图的高质量数字表示可在在线期刊上获得。）
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