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.2012年3月1日;72(5):1270-9.
doi:10.1158/0008-5472.CAN-11-2348。 Epub 2012年1月17日。

p53通过诱导Arresten的产生抑制血管生成

附属公司

p53通过诱导Arresten的产生抑制血管生成

萨拉·阿萨迪安等。 癌症研究. .

摘要

几种类型的胶原蛋白含有隐蔽的抗血管生成非胶原蛋白结构域,这些结构域在细胞外基质(ECM)蛋白水解时释放。其中包括Arresten,一种胶原蛋白衍生的抗血管生成因子(CDAF),由α1 IV型胶原加工而成。然而,Arrestens在体内从IV型胶原释放的条件或该蛋白在肿瘤抑制途径中的功能尚不清楚。在这里,我们发现p53诱导α1胶原IV的表达和含有Arresten的片段从ECM中释放。COL4A1转录激活与其他CDAF相关基因的比较表明,COL4A15是p53诱导的人腺癌细胞中的主要抗血管生成基因。p53通过与3'端下游26 kbp的增强子区域结合,直接激活COL4A1基因的转录。p53还通过上调α(II)脯氨酰羟化酶稳定全长α1Ⅳ型胶原的表达,并通过基质金属蛋白酶(MMP)依赖机制增加ECM中Arresten的释放。由此产生的α1胶原IV上调和肿瘤细胞产生的Arresten显著抑制体内血管生成并限制肿瘤生长。此外,我们发现Arresten的免疫染色与前列腺癌标本中的p53状态相关。因此,我们的发现将Arresten的产生与p53抑癌途径联系起来,并揭示了p53抑制血管生成的新机制。

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