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.2011年12月21日9:220。
doi:10.1186/1479-5876-9-220。

高剂量间歇性索拉非尼治疗肾癌的疗效优于常规连续剂量

王晓恩 1, 梁张, S Nahum Goldberg先生, 马诺伊·巴辛, 维多利亚·布朗, 大卫·C·阿尔索普, 萨宾娜·西尼奥雷蒂, 詹姆斯·W·迈尔, 迈克尔·B·阿特金斯, 鲁帕尔·斯巴特
附属公司

高剂量间断索拉非尼治疗肾细胞癌的疗效优于常规连续剂量索拉非尼

王晓恩等。 转化医学杂志. .

摘要

背景：肾细胞癌（RCC）对抑制血管内皮生长因子（VEGF）通路的药物产生反应。索拉非尼（Sorafenib）是血管内皮生长因子（VEGF）受体的多激酶抑制剂，在细胞因子难治性肾癌（RCC）患者中可有效产生肿瘤反应并延迟中位无进展生存期。然而，抗药性的发展平均为5个月。为了提高疗效，我们在小鼠肾细胞癌异种移植模型中研究了索拉非尼剂量增加和间歇调度的影响。

方法：携带来源于786-O RCC细胞系的异种移植物的小鼠按照多个剂量和时间表接受索拉非尼治疗：1）常规剂量（CD）持续治疗；2） 高剂量（HD）间歇治疗，3）CD间歇治疗和4）HD持续治疗。每天测量肿瘤直径。3天后评估微血管密度以确定治疗的早期效果，并在第0、3、7和10天通过动脉自旋标记（ASL）MRI连续评估肿瘤灌注。

结果：与使用两种方案的CD相比，使用HD索拉非尼治疗的肿瘤表现出较慢的肿瘤生长。HD间歇治疗优于CD持续治疗，尽管索拉非尼的总剂量基本相当，与HD持续治疗没有显著差异。HD索拉非尼组的肿瘤微血管密度低于未治疗组或CD组。ASL MRI显示，HD索拉非尼在第3天以及之后的所有时间点相对于CD治疗，肿瘤灌注都有较大程度的降低。此外，根据肿瘤灌注的变化，间歇计划似乎维持了RCC对索拉非尼的敏感性。

结论：与传统剂量相比，索拉非尼给药方案的修改包括更高剂量的间歇治疗，似乎可以提高其在异种移植模型中的疗效。MRI灌注成像和组织学分析表明，这种益处与增强和延长抗血管生成活性有关。因此，更好地了解剂量和时间表问题可能会提高血管内皮生长因子导向治疗肾癌和其他肿瘤的疗效。

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数字

图1
图1
索拉非尼给药和给药方案对肿瘤生长的影响当肿瘤长轴（体积~500 mm）达到12 mm时开始治疗三)按照指示口服载体或不同剂量和时间表的索拉非尼。治疗后约36天处死所有动物，解剖肿瘤，但溶媒治疗的小鼠除外，当肿瘤达到规定的20 mm牺牲大小（治疗后约22天，体积约2500 mm）时处死这些小鼠三). 图1A显示，与传统剂量的连续和间歇疗法相比，高剂量间歇疗法抑制肿瘤生长的程度更大。数据用SEM表示为平均肿瘤体积。图1B显示了载体治疗肿瘤长轴达到20mm时的平均肿瘤体积（治疗后约22天）。高剂量间歇治疗组小鼠的肿瘤体积明显小于常规剂量连续治疗组（P<0.05），而高剂量间歇组与高剂量连续组或常规剂量间歇组的肿瘤体积与常规剂量连续组无差异（P>0.05）。
图2
图2
索拉非尼治疗肿瘤的微血管密度分析免疫组织化学分析显示第3天CD31（A-C）和CD34（D-F）在载体（A，D）、低剂量（B，E）和高剂量（C，F）中的表达。条形图显示了载体（n=3）、常规剂量（n=3）和高剂量（n=3）臂中CD31和CD34的平均表达。与载体治疗的肿瘤相比，常规剂量和高剂量索拉非尼治疗的肿瘤MVD较低（CD34和CD31）（P<0.01）。在CD34和CD31分析中，与传统剂量治疗相比，高剂量治疗的MVD较低的趋势一致。
图3
图3
索拉非尼的剂量和给药时间对肿瘤灌注的影响图3A显示了3只小鼠在4个时间点的标准化连续肿瘤灌注。到第3天，常规剂量的索拉非尼将肿瘤灌注降低57%。这种下降在治疗第10天开始恢复。相反，大剂量间歇性索拉非尼在第3天将灌注降低85%。虽然在治疗延迟4天后，肿瘤灌注在第7天略有增加，但到第10天，肿瘤灌注仍然较低（预处理的20%）。根据双向方差分析（ANOVA）和Bonferroni后测，第3天（P<0.01）和第10天（P<0.001）两组的肿瘤灌注显著不同。数据用SEM表示为平均标准化肿瘤灌注。图3B显示了一组典型的连续肿瘤灌注图像，这些图像来自使用常规剂量（上排）或高剂量间歇（下排）索拉非尼治疗的小鼠。粗体显示的血流量值是在小鼠服用索拉非尼时获得的值，非粗体的值是在治疗前或治疗后获得的值。肿瘤大小以长轴和短轴（mm）测量，平均血流（mL/100 g/min）显示在每张图像下方。底部的颜色条表示灌注值的范围，从0到160 mL/100 g/min。
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