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.2012年1月；180(1):24-31.
doi:10.1016/j.ajpath.2011.10.003。 Epub 2011年11月3日。

线粒体基因组不稳定性和活性氧增强APC（Min/+）小鼠肠道肿瘤发生

董京佑（Dong Kyun Woo） 1, 保拉·D·格林, 珍妮·桑托斯, 安东尼·德索萨, 泽塔·沃尔特, W大卫·马丁, 布鲁克·E·克里斯蒂安, Navdeep S Chandel公司, 杰拉尔德·沙德尔
附属公司

线粒体基因组不稳定性和ROS增强APC（Min/+）小鼠肠道肿瘤发生

董京佑（Dong Kyun Woo）等。 美国病理学杂志. 2012年1月.

摘要

线粒体氧化磷酸化的改变早就在肿瘤中被证明。其他类型的线粒体功能障碍，包括活性氧（ROS）生成和凋亡的改变，也可能导致肿瘤发生和癌症表型。此外，在癌细胞中观察到线粒体DNA（mtDNA）的突变和数量的改变。然而，线粒体DNA的不稳定性本身如何导致癌症，这在很大程度上尚不确定。线粒体转录因子A（TFAM）是线粒体DNA表达和维持所必需的。Tfam杂合敲除（Tfam（+/-））小鼠表现出轻微的mtDNA缺失，但没有明显的表型。我们发现，Tfam（+/-）小鼠细胞和组织不仅拥有较少的mtDNA，而且还增加了mtDNA的氧化损伤。将Tfam（+/-）小鼠与腺瘤性息肉病大肠多发性肠道肿瘤（APC（Min/+））小鼠肿瘤模型杂交，结果表明mtDNA不稳定性增加了小肠中的肿瘤数量和生长。这不是Wnt/β-catenin信号增强的结果，而是线粒体ROS生成增加的倾向。通过将APC（Min/+）小鼠与那些以线粒体为靶点的过氧化氢酶小鼠杂交，显示线粒体ROS直接参与肠道肿瘤的发生，从而显著降低结肠肿瘤的发生。因此，线粒体基因组不稳定性和ROS增强了肠道肿瘤的发生，Tfam（+/-）小鼠是一个相关的模型，可以解决线粒体DNA不稳定性在涉及线粒体功能障碍的疾病状态中的作用，如癌症、神经退行性变和衰老。

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数字

图1
图1
Tfam公司+/−MEF和肠道组织表现出线粒体DNA不稳定性。答：野生型（wt）和Tfam公司+/−MEF，将肌动蛋白作为加载控件进行探测。B类：与A中相同MEF中的相对mtDNA拷贝数。抄送：A组MEF暴露于H2O（运行）2持续60分钟并立即收获（0小时恢复点）或允许恢复6或24小时（6小时和24小时恢复点。H的修理2O（运行）2-通过定量PCR方法测量指定时间点诱导的线粒体DNA氧化损伤，并绘制为线粒体DNA损伤数/20 kb。医生：小鼠肠道组织中TFAM蛋白的Western blot分析(Tfam公司+/+)和Tfam公司+/负极使用空气污染指数+/+(左侧两个面板)和空气污染指数最小值/+(右侧两个面板)背景。肌动蛋白作为负荷控制，VDAC作为线粒体丰度指标。电子邮箱：相对mtDNA拷贝数(E类)和氧化mtDNA损伤水平(F类)在与中相同的样本中D类。所有细胞培养实验至少进行三次。E类和传真：对每种基因型的五只小鼠进行分析，并绘制平均值±SD*P（P）< 0.05, **P（P）<0.01，以及***P（P）< 0.001.
图2
图2
线粒体基因组不稳定性(Tfam公司+/−)增加肠息肉病空气污染指数最小值/+老鼠。小肠息肉总数(A类)和冒号(B类)对18至20周龄雄性小鼠进行评分(空气污染指数最小值/+n个=12，以及空气污染指数最小值/+Tfam公司+/−n个= 10). 图中的每一点都表示一只小鼠的息肉总数。抄送：息肉数在小肠近端、中部和远端。医生：小肠息肉数量与大小的关系。C类和医生：白色条表示空气污染指数最小值/+和黑色条表示空气污染指数最小值/+Tfam公司+/−显示了遗传背景和平均值±1 SD*P（P）<0.05和**P（P）< 0.01.
图3
图3
Wnt/β-catenin信号激活在来自空气污染指数最小值/+和空气污染指数最小值/+Tfam公司+/−小鼠，但线粒体ROS生产能力在空气污染指数最小值/+Tfam公司+/−背景。答：c-MYC金额(顶部)和细胞周期蛋白D1(中心)大小匹配的息肉转录本空气污染指数最小值/+和空气污染指数最小值/+Tfam公司+/−小鼠表现为正常化为野生型（wt）。息肉附近的正常组织被用作野生型对照。对每种基因型的四只小鼠进行分析，绘制平均值±1 SD。B类：H的费率2O（运行）2图中显示了从所示小鼠肠道提纯的线粒体中的产生（Amplex红色试验；Invitrogen）。图中显示了三个试验的代表性地块*P（P）< 0.05, **P（P）<0.01，以及***P（P）< 0.001.
图4
图4
线粒体定向过表达过氧化氢酶可减少肠息肉病空气污染指数最小值/+老鼠。小肠息肉总数(A类)和冒号(B类)来自20周龄雄性小鼠(空气污染指数最小值/+n个=11，以及空气污染指数最小值/+MCAT公司n个= 9). 图中的每个点表示一只老鼠的息肉总数。抄送：显示小肠近端、中部和远端的息肉数量。医生：显示了小肠中的息肉数量与大小的函数关系。C类和医生：白色条表示空气污染指数最小值/+和灰色条表示空气污染指数最小值/+MCAT公司。绘制平均值±SD*P（P）< 0.05.
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