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.2011年12月；25(12):2076-83.
doi:10.1210/me.2011-1198。 Epub 2011年10月27日。

MLL3在p53调节小异二聚体伙伴肝脏表达和胆汁酸稳态中的需求

金大焕 1, 朱希·金（Juhee Kim）, Jae W Lee（李在伟）
附属公司

MLL3在p53调节小异二聚体伙伴肝脏表达和胆汁酸稳态中的需求

金大焕等。 分子内分泌学. 2011年12月.

摘要

组蛋白H3-赖氨酸-4甲基转移酶混合白血病3（MLL3）属于一种大的复合物，作为多种转录因子的辅激活剂发挥作用，包括胆汁酸（BA）激活的核受体、法尼样X受体（FXR），是BA稳态的关键参与者。BA-激活的FXR诱导小异二聚体伴侣（SHP）在肝脏的表达，SHP反过来抑制BA合成基因Cyp7a1和Cyp8b1的表达。因此，表达MLL3催化失活突变形式的MLL3（Δ/Δ）小鼠的BA水平增加。最近，我们发现了一种独特的BA稳态调节途径，其中p53独立上调肝脏中SHP的表达。在这里，我们表明MLL3复合物对SHP的p53反式激活也是必不可少的。尽管MLL3（+/+）小鼠中激活的p53信号通过SHP的肝脏上调导致BA水平降低，但MLL3小鼠中这些变化被消除。对于HepG2细胞和小鼠肝脏，我们还证明p53引导MLL3复合物的不同成分募集到SHP的p53响应元件，并且SHP的依赖p53的H3-赖氨酸-4-三甲基化需要MLL3。从这些结果中，我们得出结论，BA稳态中SHP表达的FXR和p53依赖性调节途径都需要MLL3复合物；因此，MLL3复合物可能是BA稳态的主调节器。对多个转录因子使用一个共同的协同调节复合体，该复合体独立地控制同一基因的表达，可能是基因调控中的一个普遍主题，也可能在为协同调控复合体分配特定的生物功能方面发挥关键作用。

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数字

图1。
图1。
DXR需要MLL3来上调HepG2细胞中SHP的表达。A和C，RT-PCR测量用对照siRNA（si-NC）或si-MLL3转染的HepG2细胞的亲环素A（负荷对照）、MLL3、p21、SHP、Cyp7a1和Cyp8b1的DXR诱导或DXR抑制的mRNA水平。即使在DXR和si-MLL3（C）存在的情况下，SHP的再表达也会导致Cyp7a1/8b1水平的抑制。B、 用RBBP5抗体免疫沉淀法从转染对照siRNA（si-NC）或si-MLL3的HepG2细胞中分离出RBBP5相关蛋白，然后用MLL3和RBBP5免疫印迹分析。所有实验重复三次以上，结果相似。
图2。
图2。
MLL3复合物是p53在调节SHP表达中的辅激活因子。A、 载体或0.5μl处理HepG2细胞的ChIP分析米DXR 24小时，以检查活性染色质的建立和MLL3复合物向上海医药-第53页REs。B、 0.5μg处理HepG2细胞的ChIP分析米DXR 24小时，然后通过IgG、p53和MLL3抗体对p53相关染色质进行第二次ChIP，以检查p53和MLL3与上海医药-第53页REs。所有实验重复三次以上，结果相似。
图3。
图3。
MLL3是DXR上调肝脏SHP表达所必需的。A、 Western blot分析肝β-微管蛋白（负荷控制）、p53和SHP的表达野生型(重量)和MLL3级Δ/Δ小鼠在ip注射生理盐水或DXR 24小时后死亡。B–D，qRT-PCR测量SHP（B）、Cyp7a1（C）和Cyp8b1（D）mRNA水平野生型和MLL3级Δ/Δ雄性小鼠（n=3-4），ip注射生理盐水或DXR后24小时。
图4。
图4。
MLL3指导肝脏中SHP启动子的DXR依赖性调节。A和B，肝组织的ChIP分析野生型(重量)和MLL3级Δ/Δip注射生理盐水或DXR 24小时后处死小鼠，以检测MLL3复合物的募集上海医药-p53RE（A）和活性染色质（B）的建立。所有实验重复三次以上，结果相似。
图5。
图5。
MLL3级Δ/Δ小鼠的反应不如野生型小鼠给予DXR调节BA稳态。A–D，血清（A）、肝脏（C）和肠道（D）BA水平以及胆囊容积（B）的定量野生型(重量)和MLL3级Δ/Δ小鼠（n=3-4）在ip注射生理盐水或DXR 24小时后测量。E、 将肠道、胆囊和肝脏中的BA水平结合在一起，以评估BA池的大小。
图6。
图6。
BA稳态中MLL3复合物作用模型。A、 作为对DNA损伤剂（如DXR）和BA水平升高的反应，MLL3复合物通过特定的衔接蛋白（p53的X1/53BP1和FXR的X2/ASC-2）分别招募到p53和FXR。B、 在野生型(重量)小鼠，MLL3复合物介导p53和FXR反式激活上海医药导致肝脏中Cyp7a1/8b1水平降低，BA池大小减少。在MLL3级Δ/Δ小鼠，由于MLL3失活突变，SHP上调受到损害，导致Cyp7a1/8b1水平和BA池大小增加。
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