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.2011年12月29日：199:51-63。
doi:10.1016/j.neuroscience.2011.10.15。 Epub 2011年10月19日。

急性氯胺酮对小鼠前额叶皮层γ振荡的复合受体介导作用：精神分裂症γ带振荡异常的建模

J M麦克纳利 1, R W麦卡利, J T麦肯纳, Y Yanagawa先生, R E棕色
附属公司

急性氯胺酮对小鼠前额叶皮层γ振荡的复合受体介导作用：精神分裂症γ带振荡异常的建模

J M麦克纳利等。 神经科学. .

摘要

精神分裂症（Sz）和其他神经精神疾病在临床上与新皮质γ频率（30-80 Hz）振荡异常有关。在Sz患者中，这些异常包括伽马活动增加和减少，并与Sz症状密切相关。几十年来，亚麻醉水平的氯胺酮给药为Sz症状提供了最全面的实验模型。虽然急性应用氯胺酮会在许多动物模型和人类中引发类似精神病的状态，但这种效应背后的潜在机制，包括神经元网络特性的改变，尚不完全清楚，因此体外水平的分析尤其重要。以前的体外研究很难在保存在潜水式记录室中的新皮质切片中诱导伽玛振荡，而这些记录室是视觉引导下对已识别神经元进行全细胞记录所必需的。因此，在这里，我们验证了一种改进的方法，通过在GABA能中间神经元（GAD67-GFP敲除小鼠）中表达绿色荧光蛋白的小鼠制备的切片中短暂、局部应用谷氨酸受体激动剂红藻氨酸（KA）来激发γ振荡。使用这种方法，在含有小鼠前缘皮层（与人类背外侧前额叶皮层类似的啮齿动物）的切片中，可以可靠地诱发依赖于AMPA和GABA（A）受体激活的伽玛振荡。通过检查氯胺酮对该模型的影响，我们发现浴用氯胺酮显著增强了KA合法伽玛功率，这一效应被选择性NMDAR拮抗剂模仿，包括含有NR2B亚单位的NMDAR选择性拮抗剂。重要的是，与更特异的NMDAR拮抗剂不同，氯胺酮也降低了KA合法振荡活性的峰值频率。我们的研究结果表明，这种效应不是通过NMDAR介导的，而是通过减缓GABA（A）受体介导的抑制性突触后电流在已识别的GABA能中间神经元中的衰减动力学来介导的。这些体外研究结果可能有助于解释Sz临床研究中伽玛射线发现的复杂性，并证明对开发新的治疗策略有用。

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数字

图1
图1。局部应用红藻氨酸可引起边缘前皮质（PrL）切片中的γ振荡活动
(A类)在细胞外场电位记录电极附近短暂局部应用1 mM红藻氨酸（KA）可诱发体外振荡。（缩写：PrL，边缘前皮质IL，边缘下皮质）(B类)显示应用KA前后局部网络活动的PrL皮层代表性场电位记录：（i）在控制条件下，观察到很少的神经元活动；（ii）然而，在应用红藻氨酸后，振荡活性很明显。(C类)在聚焦KA应用前后，由B中场电位迹线的5秒段生成的功率谱密度（PSD）剖面（用于PSD计算的段用迹线上方的黑色和红色条表示）。PSD配置文件显示，KA应用之前几乎没有活动。然而，在应用KA后，观察到以伽马频率范围为中心的振荡活动大幅增加。(天)B中代表性场电位记录的频谱图显示了KA应用后伽马频率范围（30–80Hz）内功率的瞬态增加。颜色越暖表示功率越高。虚线之间的区域表示用于激发振荡PSD分析的场电位轨迹的5秒段。
图2
图2。河豚毒素（TTX）、一种AMPA/红藻氨酸受体拮抗剂（DNQX）、AMPA受体拮抗剂A类受体拮抗剂（GABAzine）
(A类)代表性PrL切片的场电位记录显示了KA在控制条件下和使用TTX（500 nM）后引发的振荡活动。痕迹表明，TTX存在时，振荡大幅减少。在两种条件下（右），KA应用后5秒场电位活动的功率谱密度（PSD）分析表明，TTX显著阻断了诱发的伽马活动。(B类)应用DNQX（5µM）前后KA引起的振荡活动的代表性记录。如PSD分析所示（右），红藻氨酸和AMPA受体拮抗剂显著阻断了诱发的γ活动。(C类)应用GYKI 52466（50µM）前后KA引起的振荡活动的代表性记录。如PSD分析所示（右），AMPA受体拮抗剂显著阻断了诱发的γ活动。(天)应用GABAzine前后KA诱发的振荡活动的代表性记录。如PSD分析所示（右），GABAA类受体拮抗剂阻断了γ振荡。然而，发现了大幅度的癫痫样尖峰活动。
图3
图3。急性给予氯胺酮和选择性NMDAR拮抗剂可增强红藻氨酸诱导的PrL皮层γ振荡
（A） 左侧：代表性PrL切片的场电位记录显示，施用氯胺酮（100µM）前后KA诱发的伽马振荡。在这两种条件下，比较KA应用后记录的5秒场电位活动的功率谱，表明激发振荡的增强作用很大，峰值频率降低。中间：代表性PrL切片的场电位记录，显示MK-801（20µM）应用前后KA诱发的振荡。比较各条件下KA诱导活性的功率谱，发现MK-801具有较大的增强作用。赖特：代表性PrL切片的场电位记录，显示AP-5（50µM）应用前后KA诱导的振荡。比较各条件下KA诱导活性的功率谱，发现AP-5具有较大的增强作用。（B）条形图显示了上述NMDA拮抗剂对所有测试切片的诱发振荡的总体影响。虽然所有药物都显著增强了总γ功率和峰值功率，但只有氯胺酮对诱发振荡的峰值频率有显著影响。（*p<0.05；**p<0.01）
图4
图4。NMDAR拮抗剂增强振荡由含有NR2B亚单位的NMDAR介导
（A） 左侧：代表性PrL切片的场电位记录显示，在应用NR2B拮抗剂Ro 25-6981（1µM）前后，KA诱导的γ振荡。在这两种条件下，比较KA应用后记录的5秒场电位活动的功率谱，发现激发的振荡有很大的增强。赖特：代表性PrL切片的场电位记录，显示在应用NR2A拮抗剂PEAQX（500 nM）前后KA诱导的振荡。比较不同条件下KA诱导活性的功率谱没有差异。（B）条形图显示了Ro 25-6981和PEAQX对所有测试切片引发的振荡的总体影响。发现Ro 25-6981显著增强了诱发振荡的总伽马功率和峰值功率，而PEAQX没有影响。两种药物都没有显著改变这些振荡的峰值频率。（*p<0.05）
图5
图5。GAD67-GFP敲除小鼠在PrL的GABA能神经元中特异性表达GFP
GAD67-GFP敲除小鼠PrL切片的代表性荧光图像，荧光标记GABA。图像显示GFP和GABA（A594）信号（40倍放大）都显示出较强的共定位。（比例尺相当于50µm）
图6
图6。急性氯胺酮增加PrL中间神经元的mIPSC衰变时间
(A类)在对照条件下（黑色）和氯胺酮（红色）下，代表性PrL中间神经元记录的平均mIPSC。累积直方图绘制了在对照（黑色）和氯胺酮（红色）处理条件下来自同一代表性细胞的神经元间mIPSC的衰变τ。条形图显示应用氯胺酮前后的平均衰变τ。氯胺酮显著增加了衰变时间（p<0.05）。(B类)在对照条件下（黑色）和氯胺酮（红色）后，从代表性PrL锥体神经元记录的平均mIPSCs。累积直方图绘制了在对照（黑色）和氯胺酮（红色）处理条件下来自同一代表细胞的金字塔mIPSC的衰减τ。条形图显示应用氯胺酮前后的平均衰变τ。锥体神经元衰退时间的增加没有统计学意义。（*p<0.05）
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