The development of N-α-(2-carboxyl)benzoyl-N(5)-(2-fluoro-1-iminoethyl)-l-ornithine amide (o-F-amidine) and N-α-(2-carboxyl)benzoyl-N(5)-(2-chloro-1-iminoethyl)-l-ornithine amide (o-Cl-amidine) as second generation protein arginine deiminase (PAD) inhibitors

doi:10.1021/jm2008985

.2011年10月13日；54(19):6919-35.

doi:10.1021/jm2008985。 Epub 2011年9月16日。

N-α-（2-羧基）苯甲酰基-N（5）-（2-氟-1-亚氨基乙基）-l-鸟氨酸酰胺（o-F-酰胺）和N-α-

科里·P·考西¹, 贾斯汀·琼斯, 杰西卡·L·斯莱克, 龟井大辅, 拉里·琼斯, 文卡塔兰语Subramanian, 布莱恩·克努克利, 佩德拉姆·易卜拉欣, 亚历山大·丘马内维奇（Alexander A Chumanevich）, 袁罗, 桥本浩史, 马莫鲁·佐藤, 洛恩·霍夫塞思, 保罗·汤普森

附属公司

PMID： 21882827
预防性维修识别码： 1969年3月3日
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N-α-（2-羧基）苯甲酰基-N（5）-（2-氟-1-亚氨基乙基）-l-鸟氨酸酰胺（o-F-酰胺）和N-α-

科里·P·考西等。化学. 2011.

.2011年10月13日；54(19):6919-35.

doi:10.1021/jm2008985。 Epub 2011年9月16日。

作者

科里·P·考西¹, 贾斯汀·琼斯, 杰西卡·L·斯莱克, 龟井大辅, 拉里·琼斯, 文卡塔兰语Subramanian, 布莱恩·克努克利, 佩德拉姆·易卜拉希米, 亚历山大·丘马内维奇（Alexander A Chumanevich）, 袁罗, 桥本浩史, 马莫鲁·佐藤, Lorne J Hofseth女士, 保罗·汤普森

附属

¹美国佛罗里达州朱庇特市斯克里普斯大道130号斯克里普s研究所化学系，邮编：33458。

PMID： 21882827
预防性维修识别码：项目经理196593
内政部： 10.1021/jm2008985

勘误表in

医学化学杂志。2011年11月24日；54(22):7942

摘要

蛋白精氨酸脱氨酶（PAD）活性在许多人类疾病中上调，包括类风湿关节炎、溃疡性结肠炎和癌症。这些酶在人类中有五种（PADs 1-4和6），调节基因转录、细胞分化和先天免疫反应。在我们成功生成的F-和Cl-脒（其不可逆地抑制所有PAD）的基础上，进行了结构-活性关系研究，以开发具有改进效力和选择性的第二代化合物。将羧酸盐邻接物并入主链酰胺导致鉴定出N-α-（2-羧基）苯甲酰基-N（5）-（2-氟-1-亚氨基乙基）-l-鸟氨酸酰胺（o-F-酰胺）和N-α-和选择性（高达25倍）。相对于F-和Cl-脒，这些化合物在纤维素中也表现出更强的效力。因此，这些化合物将成为PAD功能的多功能化学探针。

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数字

图1
蛋白质精氨酸脱氨酶反应和抑制剂。（A）精氨酸残基的胍基被转化为脲基，形成瓜氨酸。（B） Cl-和F-脒的结构。

图3
PAD4•F-脒络合物的晶体结构。该图是使用PAD4•F-脒络合物（PDBID:2DW5）的坐标与UCSF Chimera绘制的。

图4
PAD4失活o个-F-和o个-氯脒。随着（A）浓度的增加，测量PAD4的残留活性随时间的变化o个-F-脒和（C）o个-氯脒。费率(k_{光突发事件})绘制了与（B）浓度的关系图o个-F-脒和（D）o个-氯脒以获得灭活参数。

图5
PAD4晶体结构与（A）F-脒和o个-F-脒结合和（B）Cl-脒和o个-Cl-脒结合。（C） PAD4晶体结构立体图o个-F-脒。

图6
（A） HL-60粒细胞中瓜氨酸化组蛋白H3的水平o个-F-和o个-氯脒。（B）o个-F-和o个-氯脒诱导HL-60细胞分化。HL-60细胞暴露于o个-F-，或o个-氯脒持续48小时，6、12、24和48小时后取时间点。

图7
邻氟脒（A）和邻氯脒（B）联合阿霉素对HL-60细胞活性的影响。在与抑制剂孵育24小时后，使用标准MTT分析测定细胞活力。每个数据点代表三次试验的平均值(第页< 0.05). o-F-脒（C）和o-Cl-脒（D）与阿霉素联合使用可协同杀伤HL-60细胞。通过比较O/E比率来确定联合治疗的协同效应、加性效应和亚加性效应，其中O/E<0.8被视为协同效应，O/E=0.8-1.2被视为可加性，O/E>1.2被视为亚加性。

图8
o个-F-脒比Cl-脒更能促进炎症细胞的凋亡。人类淋巴母细胞系TK6细胞暴露于氯脒（50μg/ml）或o个-F-脒（50μg/ml），持续指定时间。（A）三个独立实验之一的代表性散点图。（B）平均凋亡百分比（从4个^第个象限）用于Cl-脒和o个-F-脒，如3个实验所示。（C） PARP被Cl-脒和o个-F-脒。

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