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.2011;6（8）：e23239。
doi:10.1371/journal.pone.0023239。 Epub 2011年8月18日。

CD40在动脉损伤后TRAF蛋白和NF-kappaB依赖性炎症基因表达上调中至关重要

宋子芳 1, 荣进, 余世勇, Joshua J铆钉, 苏珊·S·史密斯, 阿尼尔·南达, D尼尔·格兰杰, 李国宏
附属公司

CD40在动脉损伤后TRAF蛋白和NF-κB依赖性促炎基因表达的上调中至关重要

宋子芳等。 公共科学图书馆一号. 2011.

摘要

尽管进行了广泛的研究，以新生内膜形成为主要特征的再狭窄仍是血管介入治疗后尚未解决的临床问题。最近的一项研究表明，通过TNF受体相关因子6（TRAF6）的CD40信号在颈动脉损伤后新生内膜的形成中起着关键作用；然而，其潜在机制尚未明确阐明。由于新生内膜的形成可能因损伤类型而异，因此我们首先评估了CD40缺乏对2种损伤模型（颈动脉结扎和股动脉剥脱损伤）新生内膜形成的影响。与野生型小鼠相比，在两种不同的模型中，CD40缺乏显著减少了新生内膜的形成和管腔狭窄。此外，我们研究了CD40信号传导影响动脉损伤后新生内膜形成的机制。在野生型小鼠中，颈动脉结扎后3-7天内，CD40、TRAF蛋白（包括TRAF1、TRAF2、TRAF3、TRAF5和TRAF6）以及总NF-kB p65和磷酸化-NF-kB p64的表达水平显著上调。CD40缺乏可消除损伤诱导的TRAF上调，包括损伤血管壁中的TRAF6和NF-kB-65。此外，CD40（-/-）小鼠的中性粒细胞（第3、7天）和巨噬细胞（第7、21天）在损伤动脉中的募集明显减少；这种效应很可能归因于抑制NF-kB活化和显著下调NF-kB-相关基因表达，包括细胞因子（TNFα、IL-1β、IL-6）、趋化因子（MCP-1）和粘附分子（ICAM-1、VCAM-1）。此外，在CD40缺乏小鼠中，巯基乙酸诱导的腹膜炎模型中的中性粒细胞募集受损。体外数据显示，CD40缺乏阻断了CD40L诱导的白细胞NF-kB p65核移位。总之，我们的数据首次确定CD40在体内TRAF6、NF-kB活化和NF-kB-依赖性促炎基因的上调中至关重要。我们的发现坚定地确立了CD40在2种不同损伤模型中新生内膜形成中的作用。

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图1
图1。结扎损伤后颈动脉壁CD40和TRAFs的表达。
(A类)WT和CD40颈动脉CD40免疫染色的代表性图像−/−小鼠（n===========================================================每组5人）。比例尺：20µm或100µm。(B类)WT颈动脉CD40表达的定量RT-PCR分析（n===========================================================每组5人）。mRNA水平被标准化为GAPDH。数据表示为平均值±SEM。* P（P）<0.05和** P（P）与未受伤（未受伤）对照组相比，<0.01。(C类)WT和CD40颈动脉TRAF6免疫染色的代表性图像−/−小鼠（n===========================================================每组5人）。比例尺：20µm。箭头表示内部弹性层。
图2
图2。CD40缺乏抑制结扎损伤后白细胞向颈动脉壁的募集，以及巯基乙酸诱导的腹膜白细胞募集。
中性粒细胞（抗PMN单克隆抗体）免疫染色的代表性图像(A类)以及Mac-2阳性单核细胞/巨噬细胞(B类)来自WT和CD40的颈动脉−/−小鼠（n===========================================================每组5人）。阳性染色细胞的定量如方法箭头表示内部弹性层。比例尺：20µm。数据表示为平均值±SEM。** P（P）<0.01与相应的WT(C类)在CD40缺乏小鼠中，巯基乙酸诱导的腹膜炎模型中的中性粒细胞募集受损。用2ml 3%巯基乙酸盐或同等体积的等渗盐水对小鼠进行腹腔注射。5小时后，中性粒细胞总数（×106)腹腔内计数。n个===========================================================5只小鼠/组。
图3
图3。CD40缺乏抑制结扎损伤后颈动脉壁促炎介质的表达。
颈动脉ICAM-1免疫染色的代表性横断面(A类)，VCAM-1(B类)和MCP-1(C类)以及它们的定量分析，在WT和CD40中−/−小鼠（n===========================================================每组5人）。箭头表示内部弹性薄板。比例尺：20µm。数据表示为平均值±SEM。** P（P）<0.01与相应的WT(天)定量RT-PCR分析WT和CD40中ICAM-1、VCAM-1、MCP-1、TNF-α、IL-6和IL-1βmRNA表达−/−WT和CD40的颈动脉−/−小鼠（n===========================================================每组5人）。mRNA水平标准化为GAPDH。数据表示为平均值±SEM。* P（P）<0.05和** P（P）<0.01与相应的WT。
图4
图4。CD40缺乏抑制结扎损伤后颈动脉壁NF-κB的活化。
颈动脉总NF-κB p65免疫染色的代表性横断面(A类)和活化磷-65（Ser536）(B类)以及它们的定量分析，在WT和CD40中−/−小鼠（n===========================================================每组5人）。箭头表示内部弹性层。比例尺：20µm。数据表示为平均值±SEM。** P（P）<0.01与相应的WT。
图5
图5。CD40是CD40L诱导中性粒细胞NF-κB通路激活所必需的。
(A类)用免疫荧光染色法检测野生型和CD40L（1.0µg/ml）暴露1h后CD40缺陷中性粒细胞中NF-κB p65（绿色）的核转位情况。用DAPI（蓝色）检测细胞核。比例尺：50µm。(B类)NF-κB核转位被评估并量化为p65核阳性染色细胞占总细胞的百分比。从三个独立的实验中也得到了类似的结果。数据表示为平均值±SEM。** P（P）<0.01与WT。
图6
图6。CD40股动脉穿刺后新生内膜形成减少和管腔狭窄−/−老鼠。
(A类)WT和CD40损伤21天后股动脉的典型弹性染色切片（3级）−/−小鼠（左侧面板）。股动脉导丝损伤和组织切片示意图（右图）。箭头表示内部弹性层。比例尺：50µm。(B类)在7个横截面水平（120µm间隔）测量内膜，并计算其平均内膜面积。Intima/media比率(C类)和管腔狭窄率(天)在每个水平上以及它们的平均比率被确定。n个===========================================================每组10只小鼠。数据表示为平均值±SEM。* P（P）<0.05和** P（P）<0.01与相应的WT。
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