Chronic wasting disease prion trafficking via the autonomic nervous system

doi:10.1016/j.ajpath.2011.05.057

.2011年9月；179（3）：1319-28。

doi:10.1016/j.ajpath.2011.05.057。 Epub 2011年7月21日。

慢性消耗性疾病-朊病毒通过自主神经系统贩运

Davis M Seelig公司¹, 加里·梅森, 格伦·C·特林, 爱德华·A·胡佛

附属公司

PMID： 21777560
预防性维修识别码： PMC3157164型
内政部： 2016年10月10日/j.ajpath.2011.0557

慢性消耗性疾病-朊病毒通过自主神经系统贩运

Davis M Seelig公司等。美国病理学杂志. 2011年9月.

.2011年9月；179(3):1319-28.

doi:10.1016/j.ajpath.2011.05.057。 Epub 2011年7月21日。

作者

Davis M Seelig公司¹, 加里·梅森, 格伦·C·特林, 爱德华·A·胡佛

附属

¹美国科罗拉多州柯林斯堡科罗拉多州立大学微生物、免疫学和病理学系。

PMID： 21777560
预防性维修识别码： PMC3157164型
内政部： 2016年10月10日/j.ajpath.2011.0557

摘要

慢性消耗性疾病（CWD）是一种致命的海绵状脑病，可在鹿、麋鹿和麋鹿等哺乳动物家族成员中有效传播。CWD是典型的朊病毒疾病，其特征是天然蛋白酶敏感蛋白PrP（C）转化为蛋白酶抵抗亚型，称为PrP。在本地物种中，疾病的传播可能是由于摄入了含朊病毒的排泄物，包括尿液、唾液或粪便。尽管已证明cervid朊病毒蛋白表达转基因[Tg（CerPrP）]小鼠是天然CWD的有效替代品，但CWD朊病毒在体内的运输机制仍不确定，包括CWD蛋白从胃肠道运输到中枢神经系统的方式。我们使用表达麋鹿朊病毒蛋白的转基因[Tg（CerPrP-E）]小鼠，通过三种不同的接种途径感染，以及基于组织的IHC来阐明向心和离心CWD朊病毒转运途径涉及自主神经系统的细胞和纤维，包括肠神经系统和中枢自主神经网络。此外，我们确定了CWD-PrP（RES）与CWD-感染Tg（CerPrP-E）小鼠肠道神经系统内肠神经胶质细胞的细胞体和过程相关。目前的研究结果证明了外周和中枢自主神经网络在CWD神经侵袭和神经病变中的重要性，并表明肠神经胶质细胞可能促进朊病毒通过肠道脱落。

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图1
CWD感染Tg[CerPrP-E]小鼠的神经病理学和斑块形态。CWD感染小鼠的H&E染色脑切片显示出两种形式的海绵状病变：一种带有神经膜的离散形式和核周(箭头)液泡(A类)和一个汇合的形式，带有合并的神经膜空泡(星号) (B类). 斑块(箭头)最常见于海马结构。假感染小鼠(C类和天)没有这种损伤。PrP公司^{皇家经济学会}免疫反应性（红色）表现为三种类型：神经膜和细胞质内弥漫的颗粒状(E类)，一种斑块形式(F类)和混合形式(**G公司**)由弥散型和斑块型组成。比例尺：100μm(**A–D**); 200微米(**E–G公司**).

图2
PrP的系统贩运^{皇家经济学会}通过自主神经系统。与接种途径无关^{皇家经济学会}在CWD感染的Tg[CerPrP-E]小鼠ANS神经支配的外周组织中检测到免疫反应性。60 dpi、120 dpi和180 dpi或终末期疾病的IHC图谱显示了CWD朊病毒通过ANS的向心和离心传播，如图所示(A类)和免疫标记（红色）(**B–I类**). 在A类,**蓝色线条**代表副交感神经纤维束**橙色线条**代表交感纤维束。PrP公司^{皇家经济学会}(红色)在脾脏中检测到(B类)，肠系膜淋巴结(C类)，颈脊髓(天)，胸腰椎脊髓的中间外侧柱(E类)，孤束核(F类)，迷走神经背侧运动核(**G公司**)，派耶贴片(**H（H）**)和肠神经系统的肌间神经丛(我). 比例尺：=100μm(A类,B类,天、和**F–H（飞行高度）**); 150微米(C类); 200微米(E类).

图3
PrP的逐步贩运^{皇家经济学会}通过静脉和腹腔接种小鼠的中央自主神经网络。CWD感染的Tg[CerPrP]小鼠的一系列牺牲表明，PrP从尾向嘴进行贩运^{皇家经济学会}（红色）通过CAN。矢状图中标记的字母(A类)对应PrP的冠状定位^{皇家经济学会}显微照片中的积累(**B–K类**)它们的颜色与献祭的时间相一致。PrP公司^{皇家经济学会}首次在120dpi时在孤束核内检测到（红色）(B类)迷走神经背侧运动核(**G公司**). 在180 dpi时，PrP的嘴侧扩散^{皇家经济学会}（红色），中缝核内可见蓄积(C类)，蓝斑(天)，臂旁核(E类)，中脑导水管周围灰质(**H（H）**)，下丘脑(我)和杏仁核(J型). 在终末期疾病中，PrP可明显导致嘴侧进一步扩散^{皇家经济学会}（红色）在丘脑中识别(F类)和大脑皮层(**K（K）**). 比例尺：200μm(B类); 150微米(C类); 75微米(**G公司**); 40微米(**D–F型**); 和25微米(**H–K型**).

图4
脑内接种小鼠中CWD朊病毒的逐步贩运。CWD感染的Tg[CerPrP]小鼠的一系列牺牲表明，PrP从尾向嘴进行贩运^{皇家经济学会}（红色）通过CAN。矢状图中标记的字母(A类)对应PrP的冠状定位^{皇家经济学会}显微照片中的积累(**B–K类**)它们的颜色与献祭的时间相一致。P PrP公司^{皇家经济学会}首次在60dpi时在海马结构内检测到（红色）(B类). 在120 dpi时，通过检测PrP可以明显看出CWD朊病毒通过CAN传播^{皇家经济学会}（红色）中脑导水管周围灰质(C类)，乳头内侧核(天)，下丘脑室旁核(E类)、杏仁核(F类)，大脑皮层(**G公司**)和丘脑(**H（H）**). 在终末期疾病中，PrP的检测证实了通过CAN进一步的嘴侧传播^{皇家经济学会}（红色）在蓝斑(我)，孤束核(J型)和迷走神经背侧运动核(**K（K）**). 比例尺：200μm(**H（H）**); 100微米(A类); 90微米(E类); 75微米(**B–D类**,F类、和**G公司**); 40微米(J型); 和25微米(我).

图5
CWD感染Tg[CerPrP]小鼠肠神经系统中与EGCS相关的CWD朊病毒。PrP公司^{皇家经济学会}免疫反应性（红色）在肌间质中呈细颗粒-聚集型(A类)和粘膜下丛（未显示）以及肠绒毛固有层内(B类). 在所有感染小鼠中，PrP^{皇家经济学会}（红色）共定位（黄色）(箭头)使用GFAP⁺肌间神经丛内（绿色）EGC细胞质和突起(C类)，但PrP^{皇家经济学会}与LYVE-1阳性衬里淋巴乳糜管不同（绿色）(天). Z-stack图像的共聚焦分析显示线性PrP的共定位（黄色）^{皇家经济学会}EGC GFAP阳性（绿色）突起的免疫反应性（红色）(E类和F类); 细胞核染成蓝色（DAPI）。比例尺：200μm(B类和天); 75微米(E类和F类); 和25微米(A类和C类).

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