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.2011年6月22日；31(25):9147-58.
doi:10.1523/JNEUROSCI.5018-10.2011。

蓝斑对通过单核细胞传递从脑脊液中获得的信号分子作出反应

程元峰 1, 拉里萨·M·威金斯, 克里斯托弗·冯·巴托尔德
附属公司

蓝斑对通过单核细胞传递从脑脊液中获得的信号分子作出反应

程元峰等。 神经科学. .

摘要

神经元可以通过两条主要途径来访问信号分子：突触传递（“布线传递”）和非突触传输（“体积传递”）。布线传输通常被认为是更重要的神经元信号传递方式。以鸡胚蓝斑（LoC）为模型，我们量化并比较了神经营养素神经生长因子（NGF）通过多突触轴突途径或脑脊液的传递途径。我们现在表明，从眼睛到LoC的轴突通路涉及NGF的轴突转移，并在视顶盖进行受体转换（p75到trkA）。除了轴突通路外，鸡胚的LoC还通过一种特殊的神经胶质/室管膜细胞类型，即单核细胞，有权进入CSF。禽LoC以高度特异的方式从CSF中内化NGF和激素尾加压素（促肾上腺皮质激素释放因子家族配体）。超微结构水平的定量放射自显影显示，单核细胞通过突触接触转染并向LoC神经元传递NGF。LoC相关的tanycytes同时表达p75和trkA受体。从脑脊液中的单核细胞提取的NGF对LoC神经元具有生理作用，在获得功能和丧失功能实验中，核直径都发生了显著变化。NGF提取的量化表明，与NGF向LoC转运的多突触轴突途径相比，单核细胞途径更有效。我们的结论是，一些临床上重要的神经元群体，如LoC，可以使用一个高效的“后门”接口与脑脊液连接，并可以通过该tanycyte-controlled途径接收信号。

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数字

图1。
图1。
眼内注射后NGF在LoC中的积聚：视顶盖轴突通路的中继。A类，暗场图像显示，在眼内注射后28小时，一个18日龄鸡胚的LoC中积聚了放射性标记的NGF。B，LoC细胞体上方的银颗粒在高倍镜下显示。C类经眼部注射后，通过SDS-PAGE从LoC中完整地回收放射性标记的NGF。左车道，Native无线电标记为NGF。右侧车道，14 kDa时回收的NGF。D类LoC神经元中NGF标记密度的量化，与背景（Bg）和浆膜下神经元（SC）进行比较。n个= 5.E类NGF积聚在视顶盖的浅层，已知来自LoC和RGC的轴突终末（输入）重叠。SGFS、浅层灰质和纤维质；SO，光学层。F类与p75和trkA多克隆抗体的交叉链接和免疫沉淀显示，从放射标记NGF在交叉处的特异性p75结合转变为在视顶盖中的实质性trkA结合。这为NGF从p75表达的RGC轴突转移到trkA表达的LoC轴突（非配对双尾t吨测试；n个= 9).G公司顶盖浅层的儿茶酚胺能纤维被TH抗体严重标记（箭头）。H（H）前脑注射6-OHDA后，顶盖浅层TH阳性纤维几乎全部消失。我定量测定经或不经6-OHDA治疗的大脑顶盖浅层TH阳性纤维。6-OHDA处理后TH阳性纤维的数量减少了80-90%。n个=10。J型，眼内注射后，I125-用trkA抗体在顶盖免疫沉淀NGF。与对照组相比，6-OHDA治疗后trkA-结合NGF的比例显著降低（非配对双尾t吨测试；n个=4个独立实验）。NGF与p75受体的结合也减少，可能是因为LoC神经元也表达p75受体。误差条表示SEM。比例尺：A类，200微米；B,H（H），50微米；E类，100微米。
图2。
图2。
轴-轴突顶盖突触中放射性标记的NGF，以及从眼睛到LoC的额外非xonal通路的证据。A类，放射性标记NGF在视顶盖积聚的时间过程。用0到4之间的数值对累积进行半定量评分，不考虑时间点，并绘制成眼内注射后时间的函数。显示了平均值和SEM。N个=每个时间点1-5。B超微结构放射自显影显示顶盖突触中放射性标记的NGF（箭头所示）。一个假定的视网膜神经节细胞轴突末端包含一个银色颗粒（箭头），表明突触前放射标记的NGF。这种突触前银颗粒在4h时最为丰富（～40%）（参见D类用于量化）。C类，另一个假定的RGC末端（右上角以白点勾勒）与假定的LoC轴突末端（左下角以白点勾勒）进行轴突接触，该轴突末端包含几个大的致密囊泡（黑色箭头）和代表放射性标记NGF（白色箭头）的银粒。突触后银颗粒在20小时时最丰富(D类). 注意两个终端之间的突触密度（白色箭头）。D类，我们的定量放射自显影时间进程研究显示，在眼内注射后4至54小时，顶盖神经膜中放射性标记NGF的积累从突触前（终末）向突触后（主要是树突）结构发生了显著变化。取样类别包括末端、树突、胶质、轴突和“未识别”。仅显示前两类（所有银颗粒的～60–65%）*第页= 0.025; **第页=0.005，非成对双尾t吨测试。E类秋水仙碱或莫能菌素消除视神经中的轴突转运，仅将放射性标记NGF在LoC中的积累减少了40–50%，为NGF到达LoC的主要途径提供了证据，该途径不需要视神经中轴突转运。顶盖（顺行运输）和ION（逆行运输）缺乏NGF积聚，证实视神经轴突运输消失。误差条表示SEM。n个= 5. 对于第页值，请参见结果。比例尺：B,C类500纳米。
图3。
图3。
从脑脊液到LoC的放射性标记NGF的特异性积累：单核细胞的作用。A类16日龄鸡胚脑室注射后，放射性标记的NGF在LoC神经元和邻近的室管膜中积累。请注意，NGF仅标记与LoC边界相邻的室管膜层（箭头）。B，经脑室注射后，放射性标记的GDNF没有在LoC神经元中积聚，而是专门分布在中线室管膜（箭头所示）。C–E类，放射性标记的NGF在LoC神经元中积聚(C类)和β-单核细胞(D类，箭头显示银颗粒），但正常室管膜细胞中没有(E类). 比例尺：A类,B，100微米；C类，2.5微米；D类,E类，1微米。[另请参见补充图1（可从网址：www.jneurosci.org作为补充材料）]。
图4。
图4。
NGF从CSF到LoC的途径：定量超微结构分析涉及tanycytes。A类,B将放射性标记的NGF注入心室后，银颗粒在超微结构水平积聚在单核细胞突起内(A类)和突触接触(B（由白点勾勒）靠近tanycyte进程（箭头）。假定的LoC末端缺乏突触密度，但形成突触接触，其中包含大的致密囊泡（LDCV；白色箭头）。突触体接触优先与单核细胞过程相关。C类，对位于室管膜至LoC区域的已识别细胞类型进行放射性标记NGF的量化。NGF仅在β1-和β2-tany细胞和LoC神经元中积累。n个= 3–6.D类定量和比较神经膜内已识别结构的银颗粒标记密度，包括终末、树突、胶质细胞和单核细胞突起。请注意，含有LDCV的单核细胞突起和终末的标记密度较高，但此神经膜的所有其他成分仅为背景（标记密度，1；虚线）。误差条表示SEM。独立实验的数量，n个= 3–6. 比例尺：A类,B500纳米。
图5。
图5。
通过单核细胞从脑脊液中提取NGF并在LoC神经元中积累的概述。从LoC神经元到CSF（包括单核细胞）的细胞类型之间的空间关系示意图。脑脊液和LoC神经元之间通过单核细胞的NGF转运途径（箭头）基于图4所示的银颗粒积累。
图6。
图6。
神经生长因子受体在LoC中的定位和应激激素尿紧张素-1的积累。A类,B用trkA抗体对LoC神经元和LoC附近的室管膜进行免疫标记(A类)和p75受体(B，箭头）。C类,D类trkA和p75蛋白的免疫标记物位于或紧邻室管膜层（箭头），仅位于LoC水平。E类LoC附近的室管膜含有酪氨酸羟化酶免疫标记的神经纤维（箭头），与标记的trkA和p75位于同一位置（与C类,D类).F类,G公司，在超微结构水平上，两种trkA都标记了tanycytes（箭头）(F类)和p75(G公司)，使用一种只识别p75胞内结构域的抗体。这表明单核细胞表达p75，而不是获得分裂的细胞外p75蛋白片段。H（H）,我,现场E13–E18的杂交显示LoC神经元大量表达trkA(H（H），亮场图像）和p75 mRNA(我，暗场图像），但相邻室管膜层（箭头）的细胞体没有标记超过检测水平。J型,K（K），脑室注射后，放射性标记的尾加压素-1在LoC神经元中以与NGF类似的方式积聚（箭头所示）。用醛-儿茶酚胺荧光（绿色）双重标记儿茶酚酚胺，用放射标记（转换成红色以便于观察）标记尾加压素-1，表明尾加压素1在LoC神经元中积累。L（左）类似的脑室内注射后，放射性标记的FGF2在脑实质中缺乏积累，证明了尾加压素-1积累的特异性。比例尺：A类,B,E类,我,J型,K（K），100微米；C类,D类，10微米；H（H）,L（左），200微米；F类,G公司，4微米。
图7。
图7。
脑脊液中的内源性和外源性NGF都调节LoC神经元的核大小。A类Dot-blot实验表明，我们的多克隆中和NGF抗体可以特异性识别对BDNF和NT-3具有最小交叉反应性的NGF。B–D类，抗体识别内源性鸡NGF的证据。三叉神经运动神经元（Jacobs和Miller，1999）(B)和LoC神经元（已知积累NGF）(C类)用抗体特异性标记。当一级抗体被省略时，含有三叉神经运动神经元的相邻部分没有标记(D类).E–G公司有证据表明脑脊液中的外源性和内源性NGF均可影响LoC神经元的核大小。脑室注射外源性NGF显著增加细胞核大小(E类)，如中所量化的J型中和抗体阻断脑脊液中的内源性NGF可显著降低LoC神经元的核大小(G公司)，如中所量化的J型.对照（PBS）注射没有改变核尺寸(F类,J型).H（H），证明心室或眼内注射（如图所示）后放射性标记NGF的积累仅限于第四脑室室管膜附近的LoC神经元。巩膜下神经元（SC；由绿点勾勒）中没有积聚。我，亚细胞神经元含有p75和trkA受体（显示了trkA免疫标记），但不通过脑室内tanycyte介导的途径积累NGF。插图，高倍镜下标记trkA表达的巩膜下神经元。J型量化脑室内注射外源性NGF（+NGF）、PBS（对照）或中和脑脊液中的内源性NGF后LoC神经元的核大小。独立实验数量：+NGF，−NGF，n个= 4; 控制，n个= 6–10.第页<0.05（单向方差分析）。K（K），脑室内NGF对SC神经元的核大小没有影响，表明NGF对LoC的影响具有特异性。误差条表示SEM。比例尺：D类（用于B–D类),G公司（用于E–G公司)，10微米；H（H），200微米；我，100微米；嵌入，10μm。
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