The inactive X chromosome adopts a unique three-dimensional conformation that is dependent on Xist RNA

doi:10.1101/gad.633311

.2011年7月1日；25(13):1371-83.

doi:10.1101/gad.633311。 Epub 2011年6月20日。

非活性X染色体采用依赖于Xist RNA的独特三维构象

埃里克·斯普林特¹, 埃尔佐·德维特, 埃尔菲奇·诺拉, 佩特拉·克劳斯, Harmen J G van de Werken公司, 朱云（Yun Zhu）, 卢卡斯·丁·凯伊, 威尔弗雷德·范·伊肯, 乔斯特·格里布瑙, 伊迪丝·赫德, 沃特·德·拉特

附属机构

采购管理信息： 21690198
PMCID公司：项目经理3134081
内政部： 10.1101/加633311

非活性X染色体采用依赖于Xist RNA的独特三维构象

埃里克·斯普林特等。基因开发. 2011.

.2011年7月1日；25(13):1371-83.

doi:10.1101/gad.633311。 Epub 2011年6月20日。

作者

附属

¹Hubrecht Institute-KNAW，乌得勒支大学医学中心，乌得勒支3584 CT，荷兰。

采购管理信息： 21690198
PMCID公司：项目经理3134081
内政部： 10.1101/加633311

摘要

细胞核中DNA的三维拓扑结构提供了超出线性DNA序列的转录调控水平。为了研究基因的转录活性与空间环境之间的关系，我们使用等位基因特异性染色体构象捕获（4C）技术生成女性细胞中活性和非活性X染色体的高分辨率拓扑图。我们发现活性X上的位点形成了多重长程相互作用，活性和非活性染色质在空间上分离。在非活性X上，沉默的基因座缺乏首选的相互作用，这表明在非活性区域内有一个独特的随机组织。然而，逃亡者（其中包括西斯特）彼此进行了远程接触，从而能够识别新的逃亡者。Xist的缺失导致非活性X部分重折叠为类似活性X的构象，而不影响基因沉默或DNA甲基化。我们的数据表明，Xist RNA在形成非活性X染色体构象方面发挥了作用，至少部分独立于转录。

PubMed免责声明

数字

**图1。**
等位基因特异性4C方法的概述，以询问X染色体折叠。(A类)等位基因特异性4C方法示意图。鉴定限制性片段长度多态性（RFLPs），并用于指导对129SVJ或CAST等位基因的4C分析。(B类)使用等位基因特异性引物的4C PCR产物(*贾里德1C*，129SVJ特异）和非围绕RFLP设计的引物(*血红蛋白-b1*)在琼脂糖凝胶上分离。(C类)选择代表不同基因组环境的四个具有不同特征的基因作为4C分析的视角。补充图S1中提供了替代等位基因特异性4C方法以及使用NGS分析4C数据的详细信息。

**图2。**
不同观点参与的长程相互作用将活性X染色体上的活性染色质与非活性染色质分开。(A类)蜘蛛图结合区域图描述了活动X染色体上四种不同观点确定的长程相互作用。蜘蛛图中的重要交互作用由不同颜色的线来描述，每种颜色代表不同的观点。黑色小条*在下面*蜘蛛图表示位于X染色体上的基因。相互作用的重要性由领域图中使用的颜色范围表示*在下面*每个蜘蛛图；黑色是低重要性(*P（P）*=1），黄色代表高度显著性(*P（P）*= 10⁻¹⁰)相互作用。(B类)Circos图中描述了与其他染色体的相互作用；每一行代表一个反式互动。染色体围绕圆圈绘制。颜色表示接触的染色体。(C类)*Cis公司*来自的交互A类合并成一个图形进行比较。交互由彩色条表示(*MeCP2型*，蓝色；*贾里德1C*，红色；*狭缝4*，黄金；和*第11页*，绿色）。彩色星号表示X染色体上每个视点的位置。(D类)Spearman相关性计算比较4C剖面*第1批*^Xa公司,*幻灯片4*^Xa公司,*第11页*^Xa公司、和*贾里德1C*^Xa公司到*MeCP2型*^Xa公司确定的相互作用区域的进一步特征见补充图S3。

**图3。**
等位基因特异性4C分析显示，非活性X染色体上的染色体构象发生了显著变化。(A类)蜘蛛图与结构域图相结合，描述了在非活性X染色体上确定的长程相互作用。（B）*变速箱*不同观点的相互作用在Circos图中进行了描述；每一行代表一个反式互动。X上捕获序列分布的详细分析_我参见补充图S4。

**图4。**
逃逸基因在核空间聚集。贾里德1C^Xi（希）-相互作用的区域包含其他逃逸者。(A类)已知逃避XCI-（来自左边到*正确的*)*Utx公司*,*Eif2s3x、Xist、，*和*MidI公司*-用箭头表示*在下面*染色体。这些区域的位置和大小由按比例缩放的黑条表示。凝胶图片显示了对Jarid1C内指定基因（灰色）进行的等位基因特异性cDNA分析的结果^Xi（希）-相互作用的区域。询问区域中的其他基因用黑色绘制。星号表示来自X的转录本的PCR产物_我.地图3k7ip3和*图纸2*位于Jarid1C外^Xi（希）-相互作用区域和被发现在X上沉默_我. (B类)描述长程相互作用的蜘蛛图*第1批*^Xi（希）(顶部)以及*西斯特*^Xi（希）(底部). (C类)代表远程的条形图顺式X上的交互作用_我从*西斯特*,*贾里德1C*、和*第1批*绘制以进行比较。星号表示被询问基因在X染色体上的位置。可在补充图S5A-C中找到3D FISH分析，以确认4C确定的交互作用。

**图5。**
非活性X染色体在条件缺失后部分重新折叠为活性X染色体*西斯特*. (A类)的示意图*西斯特*淘汰战略。(B类)等位基因特异性定量PCR（qPCR）结果，测量重组效率。(C类)应用于*西斯特*^击倒对手和西斯特^{反对的论点}NPC。FISH实验的代表性示例如补充图S7A所示。(D类,E类)分别对Ezh2和H3K27me3云进行量化，通过应用免疫荧光对其进行识别*西斯特*^击倒对手NPC。（F） X连锁基因启动子在对照NPC和*西斯特*^击倒对手NPC。开放的圆圈代表非甲基化的CpG，而甲基化的PpG则由填充的圆点表示。（G）四个X-连锁基因在对照NPC中的等位基因特异性表达分析*西斯特*^击倒对手NPC。通过在琼脂糖凝胶上使用RFLP识别限制性内切酶分离消化的RT–PCR产物，可以直观地显示等位基因转录物的贡献（另请参见补充图S7）。（H）描述长程相互作用的蜘蛛图1个^Xi（希）和*MeCP2型*^Xi（希）在对照NPC中确定(顶部)以及*西斯特*^击倒对手国家石油公司(底部). (我)斯皮尔曼等级相关性计算，比较对照NPC和*西斯特*^击倒对手对应X的NPC_一所示视点的轮廓（另请参见补充图S7）。

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