Neuroprotective effect of acid-sensing ion channel inhibitor psalmotoxin-1 after hypoxia-ischemia in newborn piglet striatum

doi:10.1016/j.nbd.2011.04.018

.2011年8月；43(2):446-54.

doi:10.1016/j.nbd.2011.04.018。 Epub 2011年4月30日。

酸敏感离子通道抑制剂psalmotoxin-1对新生仔猪纹状体缺氧缺血后的神经保护作用

曾金阳¹, 新力倪, 艾琳·L·卡特, 凯萨琳·基布勒, Lee J Martin（李·马丁）, 雷蒙德·科勒

附属公司

PMID： 21558004
预防性维修识别码：项目经理1116689
内政部： 2016年10月10日/j.nbd.2011.04.018

酸敏感离子通道抑制剂psalmotoxin-1对新生仔猪纹状体缺氧缺血后的神经保护作用

杨曾进等。神经生物学疾病. 2011年8月.

.2011年8月；43(2):446-54.

doi:10.1016/j.nbd.2011.04.018。 Epub 2011年4月30日。

作者

曾金阳¹, 倪新丽, 艾琳·L·卡特, 凯萨琳·基布勒, Lee J Martin（李·马丁）, 雷蒙德·科勒

附属

¹美国马里兰州巴尔的摩约翰霍普金斯大学麻醉学/危重病护理医学系，邮编21205。zyang4@jhmi.edu

PMID： 21558004
预防性维修识别码：项目经理1116689
内政部： 2016年10月10日至2018年11月4日

摘要

钠、钙离子渗透性酸敏感离子通道1a（ASIC1a）参与了成人局灶性脑缺血的病理生理过程。然而，对其在全脑缺血或新生儿缺氧缺血性疾病（H-I）发病机制中的作用知之甚少。在这里，我们使用新生仔猪窒息诱导的心脏骤停模型，研究ASIC1a特异性阻断剂psalmotoxin-1对神经元损伤的影响。在窒息和恢复的最初30分钟内，脑组织pH值降至7.0以下，即ASIC1a的近似激活pH值。在缺氧前20分钟注射Psalmotoxin-1，但在恢复后20分钟注射，部分保护壳核中的纹状体和纹状体顶体神经元。Psalmotoxin-1预处理大大减弱了DARPP-32和N-甲基-d-天冬氨酸（NMDA）受体NR1亚单位的蛋白激酶A依赖性磷酸化增加，并减少了恢复3小时时蛋白质的硝化和氧化损伤。NMDA受体拮抗剂MK-801的预处理也对壳核提供了部分神经保护，而与psalmotoxin-1和MX-801的联合预处理则提供了额外的神经保护。这些结果表明，ASIC1a激活通过可能涉及蛋白激酶A依赖的NMDA受体磷酸化以及硝化和氧化应激的机制，导致H-I后新生儿壳核的神经元死亡。

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数字

图1
动脉PO₂（A）在基线、缺氧（Hyp）、窒息（Asp）和恢复3 h期间，四只小猪的平均动脉血压（MABP，B）、动脉血糖（C）和动脉及脑组织pH（D）（平均值±SD）。虚线提供7.0的参考pH值，表示ASIC1a开始打开的近似pH阈值。

图2
ASIC1和NeuN在正常猪纹状体中的双重免疫荧光（A）；h-I（B）后恢复3 h时猪壳核中的ASIC1和NMDA受体NR1亚单位或硝基酪氨酸、硝基酪氨酸和磷酸化NR1 Ser897（pSer897 NR1）；h-I（C）后恢复3 h时猪壳核中的Ebf1或Gpr6和多巴胺D1受体（D1R）或多巴胺D2受体（D2R）；正常猪纹状体（D）中的ASIC1和Ebf1或Gpr6。白色虚线表示灰质和白质之间的边界。白质（WM）。比例尺=20μm。

图3
PcTX对接受H-I的仔猪的神经元损伤和神经功能缺损的影响。暴露于H-I或假手术的仔猪接受aCSF、PcTX预处理、PcTX后处理、MK-801或PcTX和MK-801的联合治疗。（A）恢复4天时H&E染色切片的代表性照片显示，接受aCSF和PcTX治疗的假手术动物的壳核细胞形态和细胞构筑正常。所有H-I组均含有表现出缺血形态（细胞质微空泡化、嗜酸性粒细胞增多和核固缩）或失去明显结构的壳核神经元。比例尺=40μm。（B）存活壳核神经元的定量结果（表示为sham+aCSF组平均值的百分比）。（C） 4天恢复期间的神经功能评分。数据显示为平均值±标准偏差（n=4至8/组）*对与半手术aCSF组相比，<0.05#对与H-I aCSF组相比<0.05；†对与H-I PcTX+MK-801组相比，<0.05；方差分析，然后是学生-纽曼-凯尔斯测试。H-I+PcTX预处理，H-I仔猪用PcTX预处理；H-I+PcTX后，H-I仔猪用PcTX治疗后。

图4
Western blot分析显示，PcTX预处理对恢复后3 h壳核膜富集组分中磷酸化和总NMDA受体NR1亚单位（A）和DARPP-32（B）水平的影响（每组4至6个）。突触体素（Syn）用作负荷控制。将数据（平均值±SD）归一化为sham+aCSF值*对与sham+aCSF组相比<0.05#对与H-I+aCSF组相比<0.05；单向方差分析，然后进行Student-Newman-Keuls测试。

图5
PcTX预处理对恢复3 H时H-I诱导的壳核硝化和氧化应激的影响。Western blot分析表明，PcTX在恢复后3h降低了H-I仔猪壳核多个蛋白带上H-I诱导的3-硝基酪氨酸（A）和羰基（B）免疫反应性。所有数据均显示为平均值±SD*对与sham+aCSF组相比<0.05#对与H-I+aCSF组相比<0.05；单向方差分析，然后进行Student-Newman-Keuls测试。

图6
PcTX治疗可减轻H-I恢复后4天壳核中Ebf1-和Gpr6-阳性细胞的丢失。典型的免疫组织化学染色显示，假手术或H-I恢复4天后，仔猪壳核中的Ebf1或Gpr6信号（A）。比例尺=50μm。（B）定量结果表明，H-I在恢复后4天诱导壳核中Ebf1-和Gpr6-阳性细胞的丢失；通过PcTX治疗，两者均被减弱。所有数据均显示为平均值±SD*对与sham+aCSF组相比<0.05#对与H-I+aCSF组相比<0.05；单向方差分析，然后进行Student-Newman-Keuls测试。

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