Anti-inflammatory protein TSG-6 secreted by activated MSCs attenuates zymosan-induced mouse peritonitis by decreasing TLR2/NF-κB signaling in resident macrophages

doi:10.1182/blood-2010-12-327353

.2011年7月14日；118(2):330-8.

doi:10.1182/bloud-2010-12-327353。 Epub 2011年5月6日。

活化MSCs分泌的抗炎症蛋白TSG-6通过降低常驻巨噬细胞TLR2/NF-κB信号通路减轻酵母聚糖诱导的小鼠腹膜炎

侯松崔¹, 李良华, 尼古拉·巴扎诺夫, Joo Youn噢, 达尔文·J·普罗科普

附属公司

PMID： 21551236
预防性维修识别码：项目经理138686
内政部： 10.1182/血液-2010-12-327353

活化MSCs分泌的抗炎症蛋白TSG-6通过降低常驻巨噬细胞TLR2/NF-κB信号通路减轻酵母聚糖诱导的小鼠腹膜炎

侯松崔等。血液. 2011.

.2011年7月14日；118(2):330-8.

doi:10.1182/bloud-2010-12-327353。 Epub 2011年5月6日。

作者

侯松崔¹, 李良华, 尼古拉·巴扎诺夫, Joo Youn噢, 达尔文·J·普罗科普

附属

¹德克萨斯A&M健康科学中心，医学院，再生医学研究所，地址：Scott&White，Temple，TX 76502，USA。

PMID： 21551236
预防性维修识别码：项目经理138686
内政部： 10.1182/血液-2010-12-327353

摘要

人类间充质干/祖细胞（hMSCs）修复组织并调节免疫系统，但其机制尚不完全清楚。我们证明hMSCs被炎症信号激活，分泌抗炎蛋白、TNF-α刺激的基因6蛋白（TSG-6），从而在酵母多糖诱导的腹膜炎中创建负反馈环，减少炎症反应。结果首次证明TSG-6通过常驻巨噬细胞上的CD44受体相互作用，减少NF-κB的酵母菌聚糖/TLR2介导的核转位。MSCs通过TSG-6产生的负反馈回路可减弱由常驻巨噬细胞启动的炎症级联反应，然后由间皮细胞和可能的其他腹膜细胞放大。由于炎症是许多病理过程的基础，包括免疫反应，因此该结果可能解释MSCs和TSG-6在几种疾病模型中的有益作用。

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数字

图1
**人MSCs和rhTSG-6降低了酵母多糖诱导的腹膜炎的炎症反应。**（A）灌洗液中的细胞总数。（B）灌洗液中的多形核细胞（PMN）。（C）灌洗液中的单核细胞/巨噬细胞。（D）给药后4小时收集的灌洗液中的细胞总数，对照组用打乱的siRNA（scr）转染hMSCs，hMSCs用TSG-6或rhTSG-6的siRNA转染。数值为平均值±SD（n=5只小鼠/时间点**P（P）*< .05; ***P（P）*< .005; ****P（P）*< .0005).

图2
**酵母多糖的抑制诱导腹膜和培养的巨噬细胞中TNF-α的表达。**（A） ELISA检测灌洗液中的mTNF-α。数值为平均值±SD（n=3**P（P）*< .05). （B）小鼠特异性实时RT-PCR检测酵母多糖刺激的巨噬细胞中的mTNF-α，包括或不包括不同数量的hMSCs。数据表示为2个值的平均值和范围。（C）与B组相同，但共培养物中含有hMSCs（与巨噬细胞的比例为1:10），hMSCs是标准制剂，或是通过与hTNF-α孵育激活表达TSG-6的hMSCs。（D）与C组相同，但hMSCs要么是用干扰siRNA（scr）转染的活化hMSCs，要么是用TSG-6的siRNA转染的激活hMSCs。（E）如图D所示，不同之处在于用酵母多糖培养的小鼠巨噬细胞具有或不具有TSG-6。面板C、D和E中的值为平均值±SD（n=3**P（P）*<.05）。

图3
**TSG-6抑制NF-κB的核转位。**将小鼠巨噬细胞与酵母多糖在有或没有TSG-6的情况下孵育。（A）免疫细胞化学的典型显微照片显示了NF-κB上的细胞质和细胞核分布。（B） A组实验显微照片数据的量化。数值为3个随机场的平均值±SD，每个样本每个场至少得分70个细胞（n=3**P（P）*< .05; ****P（P）*< .0005).

图4
**人MSCs和TSG-6减少了间皮细胞对促炎信号的放大。**（A）人间皮（Mesoth）细胞与酵母多糖孵育，单独培养或与小鼠巨噬细胞（Mφ）共培养。用人特异性RT-PCR检测hIL-6来检测人间皮细胞的刺激性。（B）与A组一样，将TSG-6添加到一些培养物中，并使用针对hIL-6、hIL-8和hCCL2的人特异性实时RT-PCR分析对人间皮细胞的刺激进行分析。（C）酵母菌多糖加或不加hMSCs或TSG-6输注后8小时，通过血浆mIL-6水平测定炎症级联反应的全身效应。数值为平均值±标准差（HBSS为n=6，hMSC为n=3，TSG-6为n=4**P（P）*< .05; ***P（P）*< .005; ****P（P）*< .005).

图5
**三种实验策略证明CD44对TSG-6的抑制至关重要。**（A）免疫细胞化学法检测稳定转染对照质粒（HEK-hTLR2-pcDNA）或含有CD44互补DNA的质粒（HEK-hTLR2-CD44）的NF-κB报告细胞克隆中CD44的表达。（B）表达分泌型碱性磷酸酶（SEAP）的报告细胞中NF-κB信号的检测。用含或不含rhTSG-6的酵母多糖培养HEK-hTLR2-pcDNA和HEK-hTLR2-CD44 7小时。数值为平均值±SD（n=3***P（P）*<.001）。（C）用对照IgG（大鼠IgG）预先培养小鼠巨噬细胞15分钟_2a个)或CD44阻断抗体（CD44-KM81），然后与酵母多糖和与或不与活化的hMSCs或TSG-6一起孵育4小时（条件如图2E所示）。（D）用小鼠特异性引物对野生型小鼠（CD44）分离的常驻巨噬细胞进行实时RT-PCR分析^+/+)和转基因小鼠（CD44^−/−)注射酵母多糖后再注射HBSS（CD44的n=9^+/+CD44的n=5^−/−), 1.6 × 10⁶hMSCs（CD44的n=5^+/+CD44的n=3^−/−)或30μg rhTSG-6（对于CD44，n=3^+/+和CD44^−/−). 数值为平均值±SD(**P（P）*< .05; ***P（P）*< .005).

图6
**hMSCs的抗炎作用主要通过TSG-6介导。**（1）酵母多糖通过TLR2激活巨噬细胞。（2）活化的NF-κB增加了促炎细胞因子的表达。（3） HMSCs被促炎细胞因子激活，分泌TSG-6。（4） TSG-6通过CD44负调控TLR2介导的应答。

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