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.2011年10月20日;30(42):4316-26.
doi:10.1038/onc.2011.142。 Epub 2011年4月25日。

基质成纤维细胞中Notch1信号的激活通过上调WISP-1抑制黑色素瘤生长

附属公司

基质成纤维细胞中Notch1信号的激活通过上调WISP-1抑制黑色素瘤生长

H邵等。 癌基因. .

摘要

肿瘤微环境正在成为肿瘤治疗的重要靶点。肿瘤基质中的成纤维细胞(Fbs)通过分泌可溶性因子、合成细胞外基质和直接细胞间相互作用,在促进肿瘤生长和血管生成方面起着关键作用。在这项工作中,我们的目标是通过调节Notch1信号通路来改变基质Fbs的生物活性。我们发现,构建激活Notch1通路的Fbs显著抑制黑色素瘤生长和肿瘤血管生成。我们确定,“Notch工程化”Fbs的抑制作用是由Wnt诱导的分泌蛋白-1(WISP-1)的分泌增加介导的,因为Fbs中Notch1激活的作用被shRNA介导的WISP-1阻断所逆转。当“Notch-enginered”Fbs与SCID小鼠的黑色素瘤细胞共同移植时,shRNA-介导的WISP-1阻断可逆转“Notch-EngineedFbs”的肿瘤抑制表型,显著增加黑色素瘤生长和肿瘤血管生成。与这些发现一致,补充重组WISP-1蛋白可抑制体外黑色素瘤细胞生长。此外,WISP-1在黑色素瘤激活的Fbs中适度表达,但在失活的Fbs上高度表达。对人类黑色素瘤皮肤活检的评估表明,与未受黑色素瘤影响的邻近真皮相比,黑色素瘤巢穴和周围充满浸润免疫细胞的区域中WISP-1的表达显著降低。总之,我们的研究表明,Notch1通路的组成性激活使Fbs具有抑制黑色素瘤生长的表型,部分通过WISP-1。因此,通过激活Notch信号和/或增加WISP-1来靶向肿瘤基质Fbs可能代表了一种新的治疗黑色素瘤的方法。

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