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.2011年6月；36（7）：1531-42。
doi:10.1038/npp.2011.38。 Epub 2011年3月23日。

滥用吸入剂甲苯对内侧前额叶皮层深层神经元兴奋性和抑制性突触传递的差异调节

雅各布·T·贝克利 1, 约翰·伍德沃德
附属机构

滥用吸入剂甲苯对内侧前额叶皮层深层神经元兴奋性和抑制性突触传递的差异调节

雅各布·T·贝克利等。 神经精神药理学. 2011年6月.

摘要

甲苯等挥发性有机溶剂会因其中毒效应而被自动吸入。溶剂使用在青少年中尤其普遍，并且与广泛的认知任务（包括注意力、行为控制和风险评估）中的缺陷相关。尽管有这些发现，但关于甲苯对介导这些行为的大脑区域的影响知之甚少。在这项研究中，使用全细胞斑贴灯记录来确定甲苯对内侧PFC（一个与认知功能密切相关的区域）内神经元的影响。甲苯对内源性兴奋性没有影响，但增强了刺激诱发的γ-氨基丁酸A介导的抑制性突触后电流（IPSC）。在河豚毒素（TTX）阻断动作电位的情况下，甲苯增加了小型IPSC的频率和振幅。相反，甲苯诱导诱发或自发AMPA介导的兴奋性突触后电流（EPSCs）延迟但持续下降。细胞内钙螯合剂或ryanodine受体和SERCA抑制剂、丹曲林或thapsigargin分别阻止了这种作用，这表明甲苯可能会调动细胞内钙库。大麻素受体（CB1R）拮抗剂也阻止了甲苯诱导的AMPA EPSCs减少，并被CB1激动剂WIN 55212-2阻断，后者本身诱导AMPA介导的EPSCs显著减少。甲苯对TTX存在下记录的微型EPSC的频率或振幅没有影响。最后，甲苯剂量依赖性地抑制N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）介导的EPSCs，这种作用的大小和可逆性是CB1R敏感的，表明甲苯对NMDA介导的反应有直接和间接作用。总之，这些结果表明，甲苯对认知行为的影响可能是由于其对PFC神经元的抑制性和兴奋性突触传递的作用。

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数字

图1
图1
甲苯对PFC锥体神经元的内在兴奋性测量没有影响。（a） 直接向贴片PFC锥体神经元注入电流诱发动作电位的典型示例。（b） 对照组和甲苯暴露神经元的痕迹叠加显示缺乏3 mM甲苯对AP参数的影响。（c） 3的影响总结 与基线值相比，mM甲苯对静息膜电位、动作电位阈值、膜电阻、尖峰数、尖峰上升时间或半宽度的影响。数据为6个神经元的平均值（±SEM）。此图的彩色复制可在HTML全文版的纸张上找到。
图2
图2
甲苯剂量依赖性地增强PFC锥体神经元中刺激诱发的GABA介导的IPSC。（a） 刺激诱发的GABA介导的IPSC暴露于3 mM甲苯。（b） 甲苯作用于刺激诱发IPSC振幅的时间过程。数据表示为平均前甲苯反应的百分比。（c） 甲苯对IPSC峰值振幅的影响总结。数据表示为平均基线（甲苯前接触）振幅的百分比。*值与对照组显著不同（重复测量方差分析，事后（post-hoc）邓内特多重比较试验第页<0.05). 数据为平均值±SEM。此图的彩色复制可在HTML全文版的纸张上找到。
图3
图3
甲苯增强PFC锥体神经元中mIPSC的频率和振幅。（a） γ-氨基丁酸介导的mIPSC在mPFC神经元洗脱3之前、期间和之后的典型示例 mM甲苯溶液。下面的汇总图显示了同一示例记录的事件间隔（b）和振幅（c）的累积概率。（d和e）甲苯对微型IPSC频率和振幅的影响总结。*值与基线显著不同(第页<0.05; 重复测量方差分析，事后（post-hoc）Dunnett的多重比较测试）。数据为平均值±SEM。此图的彩色复制可在HTML全文版的纸张上找到。
图4
图4
抑制AMPA EPSCs的甲苯需要突触后钙2+以及CB1受体。（a） 痕迹是在基线条件下（左）和暴露于甲苯后（右）记录的AMPA介导的EPSC的代表性例子。正常aCSF和内溶液、内溶液中的BAPTA、aCSF中的AM-281和aCSF的MPEP。（b） 甲苯暴露期间AMPA介导的EPSC的时间过程。数据以每种条件下平均前甲苯反应的百分比表示。***与正常aCSF和内溶液相比，用细胞内BAPTA或细胞外AM-281记录时的值显著不同。(第页<0.001，双向方差分析）（c）在各种实验条件下甲苯对AMPA介导的电流的影响总结。**数值与基线振幅显著不同。(第页<0.01，重复测量方差分析，事后（post-hoc）Dunnett的多重比较测试）。数据为平均值±SEM。此图的彩色复制可在HTML全文版的纸张上找到。
图5
图5
甲苯诱导的AMPA EPSCs抑制作用被赖氨酸受体丹曲烯或肌/内质网钙阻断2+/ATP酶抑制剂thapsigargin。（a） AMPA介导的EPSC在3年前、期间和之后的时间进程 mM甲苯暴露。数据表示为平均基线响应的百分比。（b） 在控制条件下或在丹曲烯或他吡加金存在下，甲苯对AMPA介导的电流的影响总结。**数值与基线振幅显著不同。(第页<0.01，重复测量方差分析，事后（post-hoc）Dunnett的多重比较测试）。数据为平均值±SEM。此图的彩色复制可在HTML全文版的纸张上找到。
图6
图6
CB1激动剂WIN 55212-2阻断AMPA EPSCs的甲苯抑制。（a） 应用WIN 55212-2之前、期间和之后AMPA介导的EPSCs的时间进程。甲苯（3 mM）在最后8场比赛中出现 WIN 55212-2应用程序的最小值。数据表示为平均基线响应的百分比。（b） WIN和甲苯对AMPA介导电流的影响总结。数据表示为峰值AMPA EPSC振幅（pA）。星号是与基线振幅显著不同的值(*第页<0.05,**第页<0.01，重复测量方差分析，事后（post-hoc）Bonferroni多重比较测试）。数据为平均值±SEM。
图7
图7
甲苯影响自发而非微型EPSC。（a） 暴露于3之前、期间或之后记录的mEPSC的代表性例子 mM甲苯。以下面板来自同一记录，显示了mEPSC事件间隔（IEI，b）和振幅（c）的累积概率图。3的影响总结 mM甲苯对AMPA mEPSC频率（d）和振幅（e）的影响。数据来自六个神经元。（f） 自发AMPA介导的EPSCs的典型示例。下面的面板显示了同一记录中IEI（g）和振幅（h）的累积概率图。显示甲苯对频率（i）和振幅（j）影响的汇总图。*值与基线显著不同(第页<0.05，成对t吨-测试）。数据为平均值±SEM。此图的彩色复制可在HTML全文版的纸张上找到。
图8
图8
甲苯剂量依赖性地抑制NMDA介导的EPSCs。（a） 示踪是NMDA介导的EPSC的代表性示例，记录在3的冲刷之前、期间和之后 mM甲苯溶液。（b） NMDA介导电流振幅的时间历程。数据表示甲苯前基线值的百分比。（c） 甲苯对NMDA介导电流影响的总结图。数据表示为平均基线响应的百分比。星号是与基线显著不同的值(*第页<0.05,**第页<0.01; 重复测量ANOVA，Dunnett’s事后（post-hoc）对比试验）。数据为平均值±SEM。此图的彩色复制可在HTML全文版的纸张上找到。
图9
图9
CB1受体拮抗剂AM-281对甲苯诱导的NMDA介导的EPSC的抑制作用的影响。（a） 痕迹显示了刺激诱发NMDA EPSCs电流在洗脱3之前、期间和之后的典型例子 mM甲苯溶液。所有记录均在CB1拮抗剂AM-281（0.75 μM）。（b） 时间进程3 用正常或含有aCSF的AM-281记录的mM甲苯对NMDA介导的电流的抑制。数据表示为平均基线响应的百分比（c）0.75存在或不存在时甲苯对NMDA介导电流的影响总结 μM AM-281。数据表示为平均基线响应的百分比。星号是与基线振幅显著不同的值(*第页<0.05,**第页<0.01; 重复测量ANOVA，Dunnett的多重比较测试）。数据为平均值±SEM。此图的彩色复制可在HTML全文版的纸张上找到。
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