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.2011年6月；42(3):496-505.
doi:10.1016/j.nbd.2011.02.016。 Epub 2011年3月17日。

长时间使用邻氨基苯甲酰胺HDAC抑制剂治疗可改善Friedreich共济失调小鼠模型的疾病表型

奇兰吉维·桑迪 1, 里卡多·穆罗·平托, 萨哈尔·马哈达维, 瓦希德·埃扎蒂扎德, 格伦·巴恩斯, 史蒂夫·琼斯, 詹姆斯·鲁舍尔, 乔尔·戈特斯菲尔德, 马克·A·普克
附属公司

长时间使用邻氨基苯甲酰胺HDAC抑制剂治疗可改善Friedreich共济失调小鼠模型的疾病表型

奇兰吉维·桑迪等。 神经生物学疾病. 2011年6月.

摘要

Friedreich共济失调（FRDA）是一种遗传性神经退行性疾病，由FXN基因内GAA重复扩增引起，导致表观遗传改变和异染色质介导的基因沉默，导致frataxin蛋白缺陷。组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂，包括庚烯基邻氨基苯甲酰胺化合物106、109和136，以前在FRDA患者细胞和敲除小鼠模型的短期研究中已证明可逆转FXN基因沉默，但迄今为止，此类治疗干预的功能后果尚未描述。我们现在已经在我们的GAA重复扩增突变包含YG8R FRDA小鼠模型中研究了106、109和136的长期治疗效果。我们表明，治疗5个月后没有明显毒性，FRDA样疾病表型有所改善。因此，虽然该模型的神经功能缺损轻微，但109和106均改善了运动协调，而109和136则增加了运动活动。所有三种化合物都增加了脑组织的全局组蛋白H3和H4乙酰化，但只有109显著增加了FXN位点特定组蛋白残基的乙酰化。对中枢神经系统组织中FXN mRNA表达的影响不大，但109显著增加了脑组织中frataxin蛋白的表达。109还显著增加了脑乌头酶活性，同时减少了背根神经节（DRG）的神经元病理学。总的来说，这些结果支持对HDAC抑制剂治疗Friedreich共济失调的进一步评估。

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数字

图1
图1
运动协调分析。车辆处理的YG8R FRDA小鼠（红色）和野生型（WT）小鼠（蓝色）在5个月时间内的fold变化显示了相对的旋转体性能。（A） 男女组合值（YG8Rn个=20，重量n个=10），（B）仅男性值（YG8Rn个=10，重量n个=5）和（C）仅限女性值（YG8Rn个=10，重量n个=5）。（D） 109只处理过的YG8R FRDA小鼠（紫色）和野生型（WT）小鼠（绿色）的值与车辆处理组（YG8R）一起显示n个=10，重量n个=5）。误差条代表标准误差。
图2
图2
断梁器行为分析。相对移动距离（A，B）和垂直计数（C，D）显示为车辆处理组YG8R FRDA小鼠（红色）和野生型（WT）小鼠（蓝色）在5个月内的折叠变化。（A） 和（C）显示136只经处理的YG8R FRDA小鼠（紫色）和野生型（WT）小鼠（绿色）。（B） 和（D）显示109只经处理的YG8R FRDA小鼠（紫色）和野生型（WT）小鼠（绿色）。（YG8Rn个=20，重量n个 = 10). 误差条代表标准误差。
图3
图3
YG8R脑组织中的H3和H4乙酰化水平。Western blot显示（A）乙酰化的H3组蛋白（H3ac）和（B）来自载体（v）、136和109处理的YG8R小鼠脑样本以及α-微管蛋白对照物的乙酰化H4组蛋白（H4ac）。显示了车辆处理野生型（WT）小鼠和车辆、106、136和109处理YG8R小鼠脑样品的乙酰化H3组蛋白（C）和乙酰化H4组蛋白（D）的密度测定计算。显示的值与车辆处理的WT鼠标值相关。在所有情况下，n个=4，误差线代表s.e.m*第页 < 0.05, **第页 < 0.01.
图4
图4
乙酰化H3K9、H4K5和H4K12残基的ChIP分析FXN公司HDAC抑制剂和车辆处理的YG8R脑组织的位点。转基因体内H3K9ac、H4K5ac和H4K12ac残基的ChIP定量PCR结果FXN公司小鼠脑组织的启动子（A，D，G）、上游GAA区（B，E，H）和下游GAA区的相对回收率（%）表示为相对回收率，该相对回收率是免疫沉淀DNA与输入DNA相比的数量，减去–Ab背景值。使用106（A–C，深蓝色）、136（D–F，红色）和109（G–I，绿色）进行治疗的效果与车辆治疗（浅蓝色）进行比较。n个=3–6，误差线代表标准误差*第页 < 0.05, **第页 < 0.01, ***第页 < 0.001.
图5
图5
YG8R脑组织中的Frataxin蛋白水平。（A） 典型的Western blot显示来自载体（v）和109处理的YG8R小鼠脑组织的frataxin蛋白表达以及α-微管蛋白对照。（B） 显示了载体、106、136和109处理的YG8R小鼠脑样本的frataxin水平的密度计计算。显示的值是相对于车辆处理的YG8R鼠标值。在所有情况下n个=4，误差线代表s.e.m*第页 < 0.05.
图6
图6
野生型小鼠脑组织中的Frataxin蛋白水平。（A） Western blot显示来自载体（v）、109和136处理的野生型小鼠脑组织的frataxin蛋白表达以及α-微管蛋白对照。（B） 显示了经载体处理、136处理和109处理的野生型（WT）小鼠脑样本的frataxin水平的密度测定计算。显示的数值与车辆处理的WT小鼠数值相关，且增加不具有统计意义。在所有情况下n个=4，误差线代表s.e.m。
图7
图7
YG8R脑组织的乌头酶活性。车用野生型（WT）小鼠和车用、136和109处理的YG8R小鼠脑样品的乌头酸酶活性显示为相应柠檬酸合成酶活性的比率，并与车用WT小鼠的值（设置为100%）相对。n个=3–8，误差线代表标准误差**第页 < 0.01, ***第页 < 0.001.
图8
图8
DRG神经元病理学：（A）来自（A）车辆处理和（B）109处理YG8R小鼠的DRG木材的代表性H&E染色组织学切片。神经元细胞体的液泡病理学仅存在于车辆处理部分（A），如箭头所示。原始放大倍数n个 = 400×. （C） 图形表示显示车辆处理野生型（WT）和车辆、136和109处理YG8R小鼠的DRG组织病理学程度，计算为含有空泡的神经元占神经元总数的百分比。在所有情况下n个=16，误差线代表s.e.m***第页 < 0.001.
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