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.2011年2月22日;108(8):3342-7.
doi:10.1073/pnas.1013699108。 Epub 2011年2月7日。

癌症遗传学指导下前列腺癌诊断和预后血清生物标志物的发现

附属公司

癌症遗传学指导下前列腺癌诊断和预后血清生物标志物的发现

伊戈尔·西马等。 美国国家科学院程序. .

摘要

实现癌症个性化药物的关键障碍是生物标记物的识别。在这里,我们描述了一种两阶段策略,用于发现与特定致癌突变相对应的血清生物标记物特征,并在常见磷酸酶和张力蛋白同源物(PTEN)抑癌基因失活的背景下应用于前列腺癌(PCa)。在我们方法的第一阶段,我们从野生型和Pten-null小鼠的血清和前列腺组织中鉴定了775个N-连接糖蛋白。使用无标签定量蛋白质组学,我们发现铂失活导致小鼠前列腺和血清糖蛋白组中可测量的扰动。在生物信息优先化之后,在第二阶段,我们应用靶向蛋白质组学检测和量化PCa患者和对照个体血清中的39个人类同源候选生物标记物。通过机器学习分析得到的蛋白质组图谱,建立组织PTEN状态、PCa诊断和分级的预测回归模型。我们的方法建议了一条在癌症遗传学指导下,基于实验小鼠模型、基于蛋白质组学的技术和计算建模的集成,实现合理的癌症生物标记物发现和初始验证的一般路径。

PubMed免责声明

利益冲突声明

利益冲突声明:W.K.、R.A.、S.G.、T.C.、I.C.和R.S.在一项与使用血清特征诊断前列腺癌有关的专利申请中被命名为创造者。W.K.、T.C.、R.A.和R.S.是ProteoMediX的联合创始人,该公司是一家分拆公司,旨在销售与前列腺癌诊断相关的产品。W.K.、R.A.、T.C.和R.S.持有ProteoMediX的股份。

数字

图1。
图1。
生物标记物发现和验证工作流的转换方法。(A类)使用遗传小鼠模型,通过丰富N个-与血清和新鲜分离的野生型前列腺灌注液相关的糖蛋白铂族cKO小鼠。色氨酸N个-然后通过LC-MS/MS测量糖苷。蛋白质的鉴定和定量如所述。在过滤过程之后,为验证阶段选择候选生物标志物。(B类)验证阶段。高度标准化的生物银行和临床数据收集用于从患有局限性PCa的患者和患有BPH的对照患者收集血清和匹配组织样本。N个-连接的糖蛋白被提取,如A类,并通过靶向蛋白质组学和ELISA对发现阶段的选定候选人进行了测量。同时,将组织作为微阵列进行斑点,并对所示抗原进行染色。然后进行特征选择和建模,以找到用于诊断、根据Gleason评分进行患者分层的新生物标记,以及PTEN公司状态。
图2。
图2。
小鼠前列腺和血清N个-连接糖蛋白组。(A类)野生型和野生型小鼠前列腺和血清糖蛋白组的文氏图铂族cKO小鼠,表示在相应基因型/器官中普遍检测到或仅检测到的蛋白质。(B类)通过绘制前列腺和血清的SuperHirn对蛋白质进行无标签定量。点表示每个蛋白质在铂族cKO和野生型前列腺或血清,指数从下调到上调。(C类)以前未知铂族-蛋白质表达的依赖性变化通过标准细胞生物学技术如Western blot进行验证(C类)和免疫荧光().
图3。
图3。
PTEN公司分数状态预测模型。(A类)PTEN公司前列腺增生和局部前列腺癌病例的FISH箱线图。焦点的PTEN公司损耗表示减少的电池百分比PTEN公司分析的上皮细胞中FISH信号与着丝粒信号的比较(n个= 75). (B类)pSer-473-Akt免疫染色箱线图。该分数表示0-3的平均染色强度乘以BPH和locPCa组织中阳性上皮细胞的百分比(n个= 92). (C类)显示stathmin染色强度的箱线图,stathmin是BPH和locPCa组织上PTEN/PI3K特征的标记(n个=92)。数字表示阳性上皮细胞的百分比。()遗传预测变量分布PTEN公司状态。LRP-1、THBS1、TIMP-1、CFH、Attractin(ATRN)、BGN、OLFM4、高尔基膜蛋白1(GOLPH2)、ASPN、细胞粘附分子1(CADM1)、半乳糖凝集素-3结合蛋白(LGALS3BP)、透明质凝集素(VTN)、ECM1、跨膜9超家族成员3(TM9SF3)和铜蓝蛋白(CP)的预测重要性由随机森林和随后的引导式穷举搜索选择,是基于候选人出现在最佳50个预测模型中的频率。(E类)组织最佳预测特征的ROC曲线PTEN公司状态(n个= 54). 在箱线图中(A类,B类、和C类),方框内的线表示中值,方框跨越四分位范围,胡须延伸至数据极值,星号表示离群值>3×四分位数范围。
图4。
图4。
用于诊断和Gleason评分预测的候选生物标记物。(A类)Gleason分数的预测变量分布。BGN、AZGP1、FN、GALNTL4、羧肽酶M(CPM)、ECM1、CADM1、生物酶(BTD)、补体因子H(CFH)、Plexin B2(PLXNB2)、Lumican(LUM)、神经细胞粘附分子L1(L1CAM)、蛋白CREG1(CREG1)、ATRN的预测重要性,而由随机森林和随后的引导式穷举搜索选择的ASPN是基于候选人在前50个模型中出现的频率。(B类)预测Gleason分数<7或≥7的指示特征的ROC曲线(n个= 54). (C类)局部前列腺癌和前列腺增生之间诊断的预测变量分布。()显示所选签名(绿线)、与PSA组合的签名(红线)和单独的PSA(黑线)性能的ROC曲线(n个= 105). (E类)诊断特征的独立测试集。已识别诊断特征的性能(左侧),仅PSA(居中),或签名和PSA的组合(赖特)在一组独立测量的患者中,未纳入训练组。数据以混淆矩阵的形式表示,并为每个签名指示灵敏度(sens.)、特异性(spec.)和准确性(acc.)(n个= 37).

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引用人

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    1. Tainsky MA。癌症的基因组和蛋白质组生物标记物:众多机会。Biochim生物物理学报。2009;1796:176–193.-项目管理咨询公司-公共医学
    1. JA路德维希,JN温斯坦。肿瘤分期、预后和治疗选择中的生物标记物。Nat Rev癌症。2005;5:845–856.-公共医学
    1. Srinivas PR、Kramer BS、Srivastava S.癌症检测生物标记物研究趋势。柳叶刀Oncol。2001;2:698–704.-公共医学
    1. Rifai N,Gillette MA,Carr SA。蛋白质生物标记物的发现和验证:临床应用的漫长而不确定的道路。国家生物技术。2006;24:971–983.-公共医学
    1. Steck PA等。在多个晚期癌症中突变的染色体10q23.3处,识别候选肿瘤抑制基因MMAC1。自然遗传学。1997;15:356–362.-公共医学

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