While p73 is essential, p63 is completely dispensable for the development of the central nervous system

doi:10.4161/cc.10.4.14859

.2011年2月15日；10(4):680-9.

doi:10.4161/cc.10.4.14859。 Epub 2011年2月15日。

虽然p73是必需的，但p63对于中枢神经系统的发育是完全不必要的

莉娜·霍伦博夫斯基¹, 雷蒙娜·舒尔茨, 弗拉米尼亚·塔洛斯, 安德烈亚斯·谢尔, 索尼娅·沃尔夫, 马蒂亚斯·多贝尔斯坦, 乌特·莫尔

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虽然p73是必需的，但p63对于中枢神经系统的发育是完全不必要的

莉娜·霍伦博夫斯基等。细胞周期. 2011.

.2011年2月15日；10(4):680-9.

doi:10.4161/cc.10.4.14859。 Epub 2011年2月15日。

作者

莉娜·霍伦博夫斯基¹, 雷蒙娜·舒尔茨, 火烈鸟Talos, 安德烈亚斯·谢尔, 索尼娅·沃尔夫, 马蒂亚斯·多贝尔斯坦, 乌特·莫尔

附属

¹德国哥廷根哥廷根大学恩斯特·卡斯帕里·豪斯哥廷根分子生物科学中心分子肿瘤学系。

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摘要

古老的p53 paralogs p63和p73通过其TA和ΔN亚型调节特定组织形成、细胞存活和细胞死亡。p73位点的靶向性破坏会导致中枢神经系统（CNS）发育的严重缺陷，最近研究表明，p73是胚胎和成年神经发生过程中神经干细胞维持和分化的重要调节因子。相比之下，全球p63-/-小鼠缺乏皮肤和四肢。此外，在胚胎皮层中可以检测到p63。根据实验性过度表达和siRNA-介导的p63敲除，先前有人提出它在发育中的交感神经和中枢神经系统的神经前体中也分别发挥关键的促死亡和促生存作用。在这里，我们对全球p63-/-小鼠及其野生型同胞的中枢神经系统发育进行了广泛分析。在体内评估胚胎和新生小鼠的大脑和脊髓的神经解剖学、组织学、凋亡、增殖、干细胞和分化，并在体外评估神经圈的自我更新和成熟。这些分析均未显示p63-/-小鼠的可检测表型。因此，尽管p63对分层上皮和四肢的发育有着深远的影响，但p63对于中枢神经系统的正常发育是完全可有可无的。因此，尽管它们具有很强的同源性，但p63和p73功能的非重叠组织特异性似乎比先前预期的更显著。

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数字

图1
第63页^−/−小鼠的大脑和脊髓组织学正常。（A–C）p63的相应冠状切片^−/−野生型（WT）同窝小鼠在E15、E17和P0阶段的大脑。迈耶苏木精伊红染色。两种基因型之间未观察到结构差异。SVZ，室下区；Cx，Cortex公司。（D） p63颈脊髓横切面^−/−和WT同窝小鼠。H&E染色。再次p63^−/−小鼠发育正常。

图2
发育中的p63中枢神经系统^−/−小鼠没有表现出凋亡增加。（A） p63的相应冠状脑切片^−/−用免疫组织化学方法检测WT同窝胚胎中裂解的Caspase 3（E18），或用TUNEL（P0）染色观察自发凋亡细胞。（B） p63心室和心室下区（VZ/SVZ）和皮质板（未显示）中裂解Caspase 3水平的定量^−/−胚胎与WT同窝卵在指定阶段的比较。对每个基因型和胚胎期2-5只动物的脑切片中阳性染色区域的百分比进行量化。每个数据点分析每只动物至少三个冠状切片。误差条表示平均值的标准偏差（SD）。基因型之间无显著差异（Student t检验）。（C） E18期脊髓中裂解Caspase 3的免疫组织化学分析显示，凋亡细胞的数量没有差异。

图3
大脑VZ/SVZ和p63脊髓中神经前体的正常增殖^−/−老鼠。（A和B）对大脑（A）和脊髓（B）进行免疫组织化学分析，以可视化神经前体的增殖群体。p63的组织^−/−对指定阶段的胚胎和WT同窝卵进行Ki67染色。VZ/SVZ、心室区、心室下区（C和D）。（C）为了定量，使用图像分析软件image J.（D）WT和p63的VZ/SVZ中Ki67阳性细胞，从相应脑切片的Ki67染色的VZ/SVZ图像中导出数字掩模^−/−对E15和P0时的同窝仔进行量化。在每个胚胎期每个基因型2-5只动物中定量阳性染色区域的百分比（如C所示）。每个数据点分析每只动物的四个冠状切片。误差条表示平均值的SD。基因型之间无显著差异（Student t检验）。

图4
p63中神经和胶质祖细胞的正常发育^−/−大脑和脊髓。（A和B）p63中相应的大脑（A）和脊髓（B）切片^−/−通过免疫组织化学方法分析指定阶段的小鼠和WT同窝鼠的神经干细胞和祖细胞标记物（Sox2，位于VZ的干细胞；Tbr2，位于SVZ的中间祖细胞；Olig2，少突胶质细胞祖细胞；Nestin，放射状胶质细胞，位于VZ/SVZ以及大脑皮层，投射于脊髓的白色和灰色物质）。对于Olig2，特写显示了侧脑室下角周围阳性染色细胞的聚集。脊髓白质和灰质内Olig2阳性细胞分布均匀。使用与中相同的定量方法**图2和图3**在p63熟练小鼠和缺乏p63的小鼠之间，在细胞数量和染色强度方面没有检测到差异*侧脑室。（C）体外神经圈分析定量神经干细胞的长期自我更新。原代神经干细胞（NSC）来源于不同p63状态的E15窝鼠胚胎的前脑。将单细胞以克隆密度接种一式三份，并在具有规定培养基的悬浮培养基中生长。五天后，对新形成的神经球进行计数，分离成单个细胞并重新播种。基因型之间没有显著差异（Student t检验）。15个串行通道后，WT和p63^−/−细胞均停止增殖。（D）神经干和祖细胞细胞周期分布的流式细胞术分析。制备Accutase消化的神经球，用于丙基碘染色并进行分析。数值为五个单独实验的平均值±SEM。（E） E15前脑神经层胶原蛋白测定。将每个基因型两只小鼠的新分离细胞以克隆密度（每个样品2500个细胞）接种，一式三份，如（C）所示。16天后，根据大小对新形成的神经球进行计数和分类。基因型之间的大小分布无显著差异（Student t检验）。

图5
p63患者中枢神经系统发育过程中神经细胞系的正常分化^−/−老鼠。（A和B）来自p63的大脑（A）和脊髓（B）切片^−/−对WT同窝胚胎进行分化标记NeuN（皮层神经元27）、MAP2（神经元微管相关蛋白28）和GFAP（星形胶质细胞；注意胼胝体周围区域的主要位置）的免疫染色。第63页^−/−小鼠大脑和脊髓中的神经元和星形胶质细胞显示出正常的染色模式*侧脑室；cc，胼胝体。（C和D）来自E15前脑的神经球的体外分化。将NSC细胞接种到分化培养基中。5天后，对神经球进行标记NeuN（神经元27）、GFAP（星形细胞29）、CNP（少突胶质细胞31）和Tuj1（神经元30）的染色。用DAPI对细胞核进行复染。基因型之间的分化模式没有差异。（E）对从E18窝鼠皮层分离的原代神经元细胞培养物进行神经元标记物MAP2的免疫染色。基因型间MAP2阳性率无差异。

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中的注释

p73：构建复杂大脑的复杂基因。
迈耶·G。迈耶·G。细胞周期。2011年4月15日；10(8):1188-9. doi:10.4161/cc.10.8.15297。Epub 2011年4月15日。细胞周期。2011 采购管理信息：21441779 没有可用的摘要。
p73和p63：远亲？
蒂西尔F，戈菲内特AM。 Tissir F等人。细胞周期。2011年5月1日；10(9):1351. doi:10.4161/cc.10.9.15383。Epub 2011年5月1日。细胞周期。2011 采购管理信息：21460637 没有可用的摘要。

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p73和p63亚型在人体组织中的组织特异性表达。
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1. Yang A、Kaghad M、Wang Y、Gillett E、Fleming MD、Dotsch V等。p63是一种位于3q27-29的p53同源物，编码具有反式激活、死亡诱导和显性阴性活性的多种产物。分子细胞。1998;2:305–316.-公共医学
1. Yang A、Schweitzer R、Sun D、Kaghad M、Walker N、Bronson RT等。p63对肢体、颅面和上皮发育中的再生增殖至关重要。自然。1999;398:714–718.-公共医学
1. Celli J、Duijf P、Hamel BC、Bamshad M、Kramer B、Smits AP等。p53同源物p63中的杂合子种系突变是EEC综合征的原因。单元格。1999;99:143–153.-公共医学
1. Yang A、Walker N、Bronson R、Kaghad M、Oosterwegel M、Bonnin J等。p73缺陷小鼠有神经、信息素和炎症缺陷，但缺乏自发性肿瘤。自然。2000;404:99–103.-公共医学

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[7] Celli J、Duijf P、Hamel BC、Bamshad M、Kramer B、Smits AP等。p53同源物p63中的杂合子种系突变是EEC综合征的原因。单元格。1999;99:143–153.-公共医学

[8] Celli J、Duijf P、Hamel BC、Bamshad M、Kramer B、Smits AP等。p53同源物p63中的杂合子种系突变是EEC综合征的原因。单元格。1999;99:143–153.-公共医学

[9] Yang A、Walker N、Bronson R、Kaghad M、Oosterwegel M、Bonnin J等。p73缺陷小鼠有神经、信息素和炎症缺陷，但缺乏自发性肿瘤。自然。2000;404:99–103.-公共医学

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