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.2010年12月28日;16(48):6111-8.
doi:10.3748/wjg.v16.i48.6111。

高脂喂养大鼠PI3K/Akt信号通路受损与肝细胞损伤

附属公司

高脂喂养大鼠PI3K/Akt信号通路受损与肝细胞损伤

Ji-Wu Han公司等。 世界胃肠病学杂志. .

摘要

目标:确定高脂饮食导致的线粒体功能障碍是否与磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)/蛋白激酶B(Akt,也称为PKB)通路受损有关。

方法:通过高脂饮食喂养建立大鼠非酒精性脂肪肝模型。通过Western blotting检测肝细胞中总蛋白和磷酸化P13K和Akt蛋白的表达。用肝甘油三酯测定肝脏脂肪堆积程度。在透射电镜下用定量形态分析法测定线粒体的数量和大小。通过测定线粒体外膜上的电位梯度来评估线粒体外膜的通透性。

结果:Wistar大鼠高脂饮食16周后,肝细胞脂肪堆积(103.1±12.6 vs 421.5±19.7,P<0.01),线粒体变形(9.0%±4.3%vs 83.0%±10.9%,P<0.05),线粒体膜电位降低(389.385%±18.612%vs 249.121%±13.526%,P<0.05。此外,磷酸化P13K和Akt蛋白在肝细胞中的表达减少,抗凋亡蛋白Bcl-2的表达也减少,而促凋亡蛋白caspase-3的表达增加。当用P13K或Akt药物抑制剂代替高脂肪饮食治疗动物时,观察到肝细胞脂肪积累、线粒体损伤以及PI3K、Akt、Bcl-2水平的变化的类似模式。

结论:高脂饮食似乎抑制了PI3K/Akt信号通路,这可能通过激活线粒体凋亡膜途径导致肝细胞损伤。

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数字

图1
图1
肝细胞磷脂酰肌醇3-激酶和蛋白激酶B的蛋白质印迹分析。A: 总磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)和蛋白激酶B(Akt)的蛋白质印迹分析。四组总PI3K和Akt蛋白表达水平无显著差异;B: 磷酸化PI3K和Akt的蛋白质印迹分析。左:与正常对照组(NC)相比,高脂肪喂养组(HFD)磷酸化PI3K和Akt的蛋白表达水平均降低。在PI3K阻断剂组(NC+LY)中,pPI3K和pAkt未表达。在AKT阻断剂组(NC+AI)中,pPI3K正常表达,pAkt不表达。右:将带密度值与β-肌动蛋白负载控制值进行比较。a、 cP(P)< 0.05NC组。
图2
图2
肝细胞线粒体的超微结构变化:正常饮食组线粒体(A);B: 高脂饮食组线粒体(B)和脂滴(c)增大;C和D:用磷脂酰肌醇3-激酶阻滞剂(C)或蛋白激酶B阻滞剂处理的动物在线粒体形状、大小(D,f)和脂滴(e,g)方面表现出与高脂肪组相似的变化。放大倍数×18000。
图3
图3
肝细胞线粒体膜电位的变化:正常对照组(NC)Rh123的荧光强度(MFI)为389.385%±18.612%,而高脂组(HFD)降至268.326%±13.526%;在PI3K和Akt阻断剂组中,MFI有非常相似的变化(分别为211.326%±12.114%、214.326%±13.321%),表明高脂、PI3K及Akt拮抗剂组线粒体膜电位(Dym)降低。P(P)< 0.05NC组。
图4
图4
肝细胞中caspase-3和Bcl-2的Western blotting分析。A: 与对照值[正常对照(NC)组,通道1]相比,磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)、蛋白激酶B(Akt)阻滞剂和高脂肪组(通道2-4)中Bcl-2蛋白的表达水平降低。相比之下,与对照值相比,三个治疗组中caspase-3的表达水平均升高;B、 C:将带密度值与β-肌动蛋白负载控制值进行比较。P(P)< 0.05NC组。
图5
图5
胰岛素信号通路与肝细胞凋亡关系的模拟图。PI3K:磷脂酰肌醇3-激酶;Akt:蛋白激酶B;BAD:Bcl2-相关细胞死亡激动剂;MEK:丝裂原活化蛋白激酶激酶;clAP-1:细胞凋亡蛋白-1的细胞抑制剂;Cyt C:细胞色素C;APAF:凋亡肽酶激活因子。

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