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.2010年12月；177(6):3089-99.
doi:10.2353/ajpath.2010.100340。 Epub 2010年11月5日。

诱导型一氧化氮合酶/基质细胞衍生因子-1α信号介导的骨髓细胞募集修复听觉损伤的耳蜗血迷宫屏障

民代 1, 岳阳, 伊琳娜·奥梅尔琴科, 阿尔弗雷德·纳塔尔, 艾伦·卡切尔迈耶, 瑞娟秀, 史晓瑞
附属机构

诱导型一氧化氮合酶/基质细胞衍生因子-1α信号介导的骨髓细胞募集修复声损伤耳蜗血蓝屏障

民代等。 美国病理学杂志. 2010年12月.

摘要

使用噪声诱导的耳蜗血蓝屏障（CBLB）损伤小鼠模型，我们检测了诱导型一氧化氮合酶（iNOS）对声损伤后骨髓源细胞（BMDC）向CBLB募集的影响。用来自C57BL/6-Tg（UBC-GFP）小鼠的GFP（+）-BMDCs移植致命照射的C57BL/6J和B6.129P2-Nos2（tm1Lau）/J小鼠。移植四周后，我们评估了CBLB中GFP（+）-BMDC的数量。在对照受体小鼠中，仅发现少量GFP（+-BMDC浸润CBLB区域。然而，在声损伤后的第一周内，受损耳蜗内的CBLB区域发生了强劲的GFP（+）-BMDC迁移，并且在损伤后的2周内可以看到进一步的BMDC积聚。4周后，BMDC整合到血管中。来自血管周围常驻巨噬细胞的局部iNOS对BMDC浸润很重要，因为iNOS（iNOS（-/-））缺陷小鼠和iNOS被1400W抑制的小鼠显示BMDC浸润减少。基质细胞衍生因子-1α（SDF-1α）及其趋化因子受体4（CXCR4）是iNOS触发招募所必需的。SDF-1α活性的抑制显著降低了BMDC的募集。抑制iNOS/SDF-1α信号通路可降低血管密度，从而减少血管修复。我们的研究揭示了iNOS的内在信号通路，它介导SDF-1α促进GFP（+）-BMDC在耳蜗血管修复中的浸润/靶向。

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数字

图1
图1
血管纹中毛细血管密度的测量。答：血管纹片段的蒙太奇，显示了小鼠血管纹的整个长度。B类：检查血管纹部分的轮廓。抄送：在测量区域中手动绘制出毛细管网络。医生：外部边界定义了血管纹的面积；对应于毛细血管区域的位置由微分干涉对比图像确定。
图2
图2
噪音引发稳健的GFP+-BMDC渗入受损CBLB。答：耳蜗的解剖镜图像。A平局虚线指示CBLB所在的血管纹（SV）的位置。这个宽支架标出螺旋韧带（SL）的宽度，而狭窄的 支架标记血管纹（SV）。B类：图中显示了两个毛细血管网络，螺旋韧带血管（V/SL）和耳蜗外侧壁血管纹血管（V/SV）（改自Mudry和Tange25）。抄送：一幅漫画描述了通过眶周窦注射将绿色荧光骨髓细胞从GFP小鼠转移到受照射的非GFP小鼠。移植动物在试验前1个月可以恢复。图表列出了动物移植和献祭的时间线。D–德国：显示GFP+-BMDC渗透（绿色和白色 箭头)来自对照iNOS WT小鼠血管纹毛细血管（蓝色，用IV型胶原抗体标记）。H–K（K）和L–O、，分别显示GFP+-BMDC渗透(白色箭头)来自噪声暴露iNOS WT小鼠和噪声暴露小鼠血管纹毛细血管伊诺斯−/−鼠标。电话：GFP渗透性的差异+-对照组和噪声暴露组的BMDC具有统计学意义(n个= 4;P（P）0= 0.48;P（P）1周< 0.001;P（P）2周< 0.001;P（P）4瓦= 0.001).问–学生：绿色荧光蛋白的形态学特征+-BMDC（绿色和白色箭头)在第1周、第2周和第4周显示（请参阅结果). 所示图像是在测试时间点拍摄的共焦z堆栈的投影。
图3
图3
噪声诱导的iNOS表达促进BMDC浸润。A类和B类：定量实时PCR结果(A类)显示mRNA伊诺斯噪声暴露后显著增加(n个= 5; **P（P）0< 0.01; **P（P）1周< 0.001; *P（P）2周< 0.05). RT-PCR产物的琼脂糖凝胶分析(B类)证实了结果。C类和医生：Western blot分析还显示，噪声暴露小鼠中iNOS的表达增加。电子邮箱：在常驻巨噬细胞中发现iNOS免疫反应（蓝色）(白色箭头，标记为F4/80，红色）。传真：噪声暴露后NO生成增加(n个= 4;P（P）0东北< 0.05;P（P）1周NE< 0.001;P（P）2周NE< 0.001;P（P）4周NE= 0.10).德国：噪声暴露组BMDC浸润显著降低伊诺斯−/−在相同时间点测量的小鼠和1400W处理噪音暴露的WT小鼠比噪音暴露的对照组小鼠(n个=4，重量氖/伊诺斯−/−氖:P（P）0= 0.487,P（P）1周<0.01，P（P）2周< 0.05,P（P）4瓦< 0.05; 重量氖/重量东北+1400瓦:P（P）0= 0.088,P（P）1周<0.01，P（P）2周< 0.05,P（P）4瓦< 0.05; C、 控制；NE，噪声暴露；BNE，噪声暴露前）。
图4
图4
iNOS上调SDF-1α的表达，进而促进BMDC浸润。A类和B类显示mRNA表达增加标准df-1噪声暴露小鼠相对于对照组的α(n个= 3;P（P）0东北< 0.001;P（P）1周NE< 0.001;P（P）2周NE< 0.01;P（P）4周NE= 0.054).抄送：噪声暴露小鼠比未暴露对照组表达更多的SDF-1α蛋白(n个= 3;P（P）0东北< 0.01;P（P）1周NE< 0.01;P（P）2周NE< 0.05;P（P）4周NE= 0.09). 迁移的人中检测到CXCR4免疫反应(D类)和循环GFP+-BMDC(E类). 中合并的面板D类和E类显示GFP和CXCR4标签在GFP中的共同位置+-BMDC。传真：GFP渗透+-噪声暴露小鼠和AMD3100处理噪声暴露小鼠的BMDC与对照组的比较(n个= 4;P（P）0东北= 0.46;P（P）1周NE< 0.001;P（P）2个网元< 0.001;P（P）4瓦东北=0.001；n个＝4，P（P）0NE+AMD3100= 0.288,P（P）1wNE+AMD3100<0.01，P（P）2wNE+AMD3100< 0.001,P（P）4周NE< 0.01; C、 控制；NE，噪声暴露）。
图5
图5
噪声暴露后4周的血管修复。答：用小鼠内皮IgG抗体（蓝色）标记正常CBLB中的内皮细胞，用结蛋白抗体标记周细胞（绿色），用巨噬细胞抗体F4/80标记血管周驻留细胞（红色）。合并的图像(正确的)显示了CBLB结构的复杂性。B类：GFP公司+-BMDC（绿色/箭头)显示沿着小血管分支点分支，巨噬细胞标记蛋白F4/80呈阳性（红色/箭头). 合并的图像(降低 正确的)显示了共同本地化的程度。抄送：GFP公司+-BMDC（绿色/箭头)沿血管壁排列的周细胞标记蛋白NG2阳性（红色/箭头).D类和电子邮箱：GFP公司+-血管壁中的BMDC（绿色/箭头)内皮标志蛋白CD31阳性（红色/箭头)和抗鼠IgG（蓝色/箭头). 合并后的图像显示了共同本地化的程度(正确的).传真：噪声暴露后4周加入GFP+-BMDC（绿色/箭头)由于微血管的组成细胞基本完整（周细胞，红色/箭头; 血管周围巨噬细胞，蓝色/箭头). （EC，内皮细胞；PC，周细胞）。
图6
图6
iNOS的抑制和CXCR4受体的阻断导致纹毛细血管密度的降低。答：与WT对照组相比，实验组血管纹中的毛细管密度显著降低(n个= 3; *P（P）WTNE/WTNE+1400瓦< 0.05; **P（P）重量/伊诺斯−/−东北< 0.01).B类：噪声暴露后4周，不同组的共聚焦投影图像显示伊诺斯−/−小鼠和1400W和AMD3100处理噪音暴露小鼠。
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