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.2010年10月;161(4):925-35.
doi:10.1111/j.1476-5381.2010.00935.x。

N-花生四烯酸-甘氨酸调节浅背角的突触传递

附属公司

N-花生四烯酸-甘氨酸调节浅背角的突触传递

Hyo Jin Jeong先生等。 杂志. 2010年10月.

摘要

背景和目的:花生四烯酸N-花生四烯酸-甘氨酸(NAGly)是一种内源性脂质,在脊髓内产生,并通过非大麻素机制产生脊髓介导的镇痛作用。在这项研究中,我们检测了NAGly对浅背角神经元的作用,浅背角是许多镇痛剂作用的关键部位。

实验方法:用全细胞膜片钳记录大鼠脊髓薄片Ⅱ层神经元,以检测NAGly对甘氨酸能和NMDA介导的突触传递的影响。

主要成果:N-花生四烯酸-甘氨酸延长甘氨酸的衰变,但不延长β-丙氨酸诱导的内向电流,并降低甘氨酸和β-丙酸诱导的电流幅度。NAGly和ALX-1393(甘氨酸转运体抑制剂GLYT2),而不是GLYT1抑制剂ALX-5407,产生了对士的宁敏感的内向电流。ALX-5407和ALX-1393,但NAGly不能延长甘氨酸受体介导的微抑制性突触后电流(IPSC)的衰变期。NAGly延长了诱发IPSC的衰变期,但程度低于ALX-5407和ALX-1393。在ALX-1393存在下,NAGly缩短了诱发IPSC的衰减期。ALX-5407增加,NAGly降低诱发NMDA介导的兴奋性突触后电流的振幅。

结论和影响:我们的结果表明,NAGly通过阻断GLYT2摄取甘氨酸,增强了浅背角内抑制性甘氨酸突触传递。此外,NAGly降低兴奋性NMDA介导的突触传递。总之,这些发现为NAGly的脊髓镇痛作用提供了细胞解释。

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数字

图1
图1
甘氨酸和β-丙氨酸在II层神经元中诱导浓度依赖性电流。(A)甘氨酸(Gly)和(B)β-丙氨酸(β-ala)诱导的膜电流。(C) 甘氨酸和β-丙氨酸诱导的膜电流的浓度响应曲线;将每个神经元的电流值标准化为1000µM时产生的电流值。将逻辑函数拟合到每条曲线以确定EC50和山坡。(A) 和(B)来自不同的神经元。
图2
图2
N个-花生四烯酸-甘氨酸(NAGly)延长外源性甘氨酸诱导的电流衰减期。(A,C)反复短暂应用亚最大浓度甘氨酸(Gly,100µM)引起的膜电流。在(C)中,在第三次施用甘氨酸之后施用NAGly(60µM)。(B) 和(D)分别显示了(i)第三次和(ii)第五次应用甘氨酸期间(A)和(C)中的膜电流的扩展轨迹。(A,B)和(C,D)来自两个不同的神经元。
图3
图3
N个-花生四烯酸-甘氨酸(NAGly)可延长外源甘氨酸诱导的电流衰减期,但对β-丙氨酸无影响。外源应用甘氨酸(100µM)和β-丙氨酸(100μM)产生的膜电流振幅和衰减时间条形图。数据以甘氨酸或β-丙氨酸第五次与第三次施用的百分比表示。在第三次施用甘氨酸或β-丙氨酸后,连续添加NAGly(10–60µM)或对照ACSF(对照)(如图2所示)*P(P)< 0.05, **P(P)< 0.01, ***P(P)< 0.001. ACSF,人工脑脊液。
图4
图4
N个-花生四烯酸-甘氨酸(NAGly)产生甘氨酸受体介导的内向电流,但对小型IPSC没有影响。施用NAGly(30µM)和士的宁(3µM。(C) NAGly和士的宁之前(Pre)和期间膜电流的原始电流痕迹。右侧插图显示了膜电流的变化(取自未观察到自发微型IPSC的时期)。(D) NAGly灌流前(Pre)和灌流期间自发微型IPSC的平均痕迹。NAGly灌流前后微型IPSC(E)宽度(F)上升时间(G)振幅和(H)事件间隔的累积概率分布图(Kolmogorov–Smirnov检验P(P)= 0.9, 0.5, 0.7, 0.2). (A) –(H)来自同一个神经元。IPSC,抑制性突触后电流。
图5
图5
ALX-1393和ALX-5407,但NAGly不会增加小型IPSC的衰变时间。条形图显示了NAGly(30µM)、ALX-1393(1μM)和ALX-5407(1μM)诱导的膜电流的平均值(A)向内膜电流和(B)相对于添加士的宁后获得的值的增加。条形图显示了NAGly(30μM)、ALX-1393(1μM)和ALX-5407(1µM)对甘氨酸受体介导的自发微型IPSC的(C)宽度(D)上升时间(E)振幅和(F)速率的影响,以药物前值的百分比表示*P(P)< 0.05, **P(P)< 0.01, ***P(P)< 0.001. ALX-1393,O(运行)-[(2-苄氧基苯基-3-氟苯基)甲基]-L-丝氨酸;ALX-5407(NFPS),N-[3-(4′-氟苯基)-3-(4′苯氧基)丙基]肌氨酸盐酸盐;IPSCs,抑制性突触后电流;NAGly公司,N个-花生四烯酸-甘氨酸。
图6
图6
NAGly、ALX-1393和ALX-5407增加了甘氨酸受体介导的诱发IPSC的衰减时间。在(Pre)和(A)NAGly(30µM)(B)ALX-1393(1μM)和(C)ALX-5407(1μM)用药之前和期间,以及在添加士的宁(Strych,3µM。(D) 在ALX-1393(1µM)中预先孵育的神经元中的平均诱发IPSC,然后在添加NAGly(30µM。(D) 条形图显示了NAGly(30µM)、ALX-1393(1μM)和ALX-5407(1µM*P(P)< 0.05, **P(P)< 0.01, ***P(P)< 0.001. (A)-(D)中的痕迹来自不同的神经元。人工脑脊液;ALX-1393,O(运行)-[(2-苄氧基苯基-3-氟苯基)甲基]-L-丝氨酸;ALX-5407(NFPS),N-[3-(4′-氟苯基)-3-(4′苯氧基)丙基]肌氨酸盐酸盐;抑制性突触后电流;NAGly公司,N个-花生四烯酸-甘氨酸。
图7
图7
ALX-5407增加,NAGly减少NMDA介导的诱发EPSC。使用(A)NAGly(30µM)和(B)ALX-5407(1µM。(C) 条形图显示了使用NAGly(30μM)、ALX-5407(1μM)或对照ACSF(对照)8–10分钟后诱发EPSC(eEPSC)的平均振幅和半宽度,以应用前值的百分比表示*P(P)< 0.05. (A)和(B)中的痕迹来自不同的神经元。人工脑脊液;ALX-5407(NFPS),N-[3-(4′-氟苯基)-3-(4′苯氧基)丙基]肌氨酸盐酸盐;AP5,DL-(-)-2-氨基-5-磷酸;EPSCs,兴奋性突触后电流;NAGly公司,N个-花生四烯酸-甘氨酸。

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