The distribution of repressive histone modifications on silenced FMR1 alleles provides clues to the mechanism of gene silencing in fragile X syndrome

doi:10.1093/hmg/ddq394

.2010年12月1日；19(23):4634-42.

doi:10.1093/hmg/ddq394。 Epub 2010年9月14日。

沉默的FMR1等位基因上抑制性组蛋白修饰的分布为脆性X综合征基因沉默的机制提供了线索

达曼·库马里¹, 凯伦·乌斯丁

附属公司

采购管理信息： 20843831
预防性维修识别码： 1972年6月
内政部： 10.1093/hmg/ddq394

沉默的FMR1等位基因上抑制性组蛋白修饰的分布为脆性X综合征基因沉默的机制提供了线索

达曼·库马里等。人类分子遗传学. 2010.

.2010年12月1日；19(23):4634-42.

doi:10.1093/hmg/ddq394。 Epub 2010年9月14日。

作者

达曼·库马里¹, 凯伦·乌斯丁

附属

¹美国马里兰州贝塞斯达国立糖尿病、消化和肾病研究所/NIH分子和细胞生物学实验室基因结构与疾病科，邮编：20892-0830。ku@helix.nih.gov

采购管理信息： 20843831
预防性维修识别码：项目经理2972696
内政部： 10.1093/hmg/ddq394

摘要

脆性X综合征（FXS）是智力残疾最常见的遗传原因，也是孤独症最常见的已知原因。大多数FXS病例是由于FMR1基因5'UTR中CGG·CCG重复序列的扩增导致基因沉默所致。此前已经证明，沉默等位基因与赖氨酸9（H3K9Me2）处二甲基化的组蛋白H3和赖氨酸27（H3K27Me3）处三甲基化的H3有关，这是发育抑制基因典型的修饰组蛋白。我们在此表明，这些等位基因还与赖氨酸9（H3K9Me3）处三甲基化的组蛋白H3和赖氨酸20（H4K20Me3）中三甲基化组蛋白H4水平升高有关。所有这四种修饰组蛋白均存在于沉默等位基因的外显子1上，其水平与着丝粒周围异染色质上的水平相当。两组组蛋白修饰在脆性X等位基因上显示出不同的分布：H3K9Me2和H3K27Me3具有广泛的分布，而H3K9-Me3和H4K20Me3具有更集中的分布，这些标记的最高水平出现在重复序列附近。这表明基因沉默的触发可能是重复序列本身的局部触发，可能涉及与中心周围异染色质形成类似的机制。

PubMed免责声明

数字

**图1。**
H3K9Me3和H4K20Me3在正常和FX等位基因上的分布。(A类)*FMR1（飞行管理1级）*5′端显示这些实验中使用的放大区域的位置。所有的编号都与3′转录起始位点（位点I）有关。(B)和(C类)正常和FX细胞中H3K9Me3（B）和H4K20Me3（C）丰度的ChIP分析。这个*Y（Y）*-每种情况下的轴显示了相对于*周六2*设置为1。每个面板中的数据是至少三个独立ChIP实验的平均值。黑色星号表示明显不同的区域(*P（P）*<0.04）。灰色星号表示接近统计显著性的差异(*P（P）*= 0.06).

**图2。**
H3K27Me3和H3K9Me2在*FMR1（飞行管理1级）*轨迹。H3K27Me3丰度的ChIP分析(A类)和H3K9Me2(B)正常和FX等位基因。这个*Y（Y）*-轴显示了相对于其中一个的丰度*MYOD公司*（A），H3K27Me3富集阳性对照或*周六2*（B） ●●●●。所示数据是至少三个独立实验的平均值。在（A）中，虚线表示H3K27Me3的平均丰度*周六2*。黑色星号表示明显不同的区域(*P（P）*< 0.04). 灰色星号表示差异接近统计显著性的区域(*P（P）*=0.06）。(C类)H3K27Me3上游区和外显子1的ChIP分析*FMR1（飞行管理1级）*正常人胚胎干细胞和胚胎干细胞中的基因。这个*Y（Y）*-轴显示H3K27Me3相对于IgG的丰度。

**图3。**
来自*FMR1（飞行管理1级）*轨迹。(A类)使用图1A所示的UHZ、启动子和外显子1 PCR产物作为探针，对正常（N）、PM和FX细胞的总RNA进行Northern分析。放射自显影照片右侧的黑色箭头标记了所有三个探针看到的三种主要产品的位置。(B)核糖核酸酶保护分析检测由*FMR1（飞行管理1级）*正常等位基因和沉默的FM等位基因的启动子以及通过5-aza治疗重新激活的FM等位基因。分子量标记为*消息传递程序*I-消化pBR322。灰色箭头表示DMPK等位基因产生的小反义RNA。黑色箭头表示从*FMR1（飞行管理1级）*等位基因。

**图4。**
FX等位基因相关的两类抑制性组蛋白修饰的分布示意图。H3K9Me2和H3K27Me3的分布以灰色显示，H3K9-Me3和H4K20Me3的分配以黑色显示。

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