Severe Progressive Autism Associated with Two de novo Changes: A 2.6-Mb 2q31.1 Deletion and a Balanced t(14;21)(q21.1;p11.2) Translocation with Long-Range Epigenetic Silencing of LRFN5 Expression

doi:10.1159/000280290

.2010年2月；1(1):46-57.

doi:10.1159/000280290。 Epub 2010年2月12日。

与两种新变化相关的严重进行性自闭症：2.6-Mb 2q31.1缺失和平衡t（14；21）（q21.1；p11.2）易位与LRFN5表达的长期表观遗传学沉默

D R H de Bruijn先生¹, A H A van Dijk公司, R Pfundt公司, A Hoischen公司, G F M Merkx公司, G A级, H赖氨酸, 迷路的佩德森, H G布伦纳, G豪格

附属公司

PMID： 20648246
预防性维修识别码：项目经理2883852
内政部： 10.1159/000280290

严重进行性自闭症与两种新发变化相关：2.6-Mb 2q31.1缺失和平衡t（14；21）（q21.1；p11.2）易位，LRFN5表达长范围表观沉默

D R H de Bruijn先生等。摩尔综合征. 2010年2月.

.2010年2月；1(1):46-57.

doi:10.1159/000280290。 Epub 2010年2月12日。

作者

D R H de Bruijn先生¹, A H A van Dijk公司, R Pfundt公司, A Hoischen公司, G F M Merkx公司, G A级, H赖氨酸, 流浪的佩德森, H G布伦纳, G豪格

附属

¹荷兰奈梅亨Radboud大学奈梅亨·医学中心人类遗传学系。

PMID： 20648246
预防性维修识别码： 883852英镑
内政部： 10.1159/000280290

摘要

在一名19岁严重自闭症和智障女孩中，除了含有15个蛋白编码基因的2.6-Mb 2q31.1从头缺失外，还发现了平衡从头（14；21）（q21.1；p11.2）易位。为了研究易位是否会导致2岁时发育停滞，且技能退化较晚，即2q31.1缺失的表型比预期的更严重，研究了Ebstein-Barr病毒转化的淋巴母细胞和原代皮肤成纤维细胞中14q21.1断点近端和远端的表观遗传状态和基因表达。发现14q21.1断点位于上游0.1 Mb的7个基因簇（从FBXO33开始）和下游2.1 Mb的单个分离LRFN5基因之间。只有LRFN5的表达似乎受到其新的基因组背景的影响。与对照组成纤维细胞中表达的LRFN5相比，患者成纤维细胞的LRFFN5表达减少了10倍。此外，发现三甲基组蛋白H3赖氨酸9（H3K9M3）相关DNA的相对增加正好从易位断点开始，超出LRFN5基因2.5 Mb。在LRFN5启动子处，除了减少的三甲基组蛋白H3赖氨酸4（H3K4M3）水平外，还有一个明显的三甲基化组蛋白H3-赖氨酸27（H3K27M3）相关DNA峰值。我们推测，LRFN5（一种突触后密度相关基因）的失调可能与患者的自闭症有关，尽管其他2名14q13.2q21.3缺失的患者（包括LRFN4）并非自闭症患者。更重要的是，我们已经表明，易位可能会影响距离易位断点2 Mb以上的基因表达。

关键词：删除2q31.1；表观遗传学；基因沉默；LRFN5；换位。

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数字

图1
转换断点映射。A类正常和衍生染色体14和21的特征图（由华盛顿大学David Adler提供），水平黑线表示易位断点。FISH结果如下所示，以验证着丝粒和端粒的身份。B类使用位于14q21.1断点两侧的探针进行BAC-FISH的结果。C类详细的断点图，包括相邻基因和BAC-FISH探针的位置。D类位于着丝粒21两侧的BAC探针同时出现在衍生染色体21的p臂和q臂上，表明着丝粒二十一完好无损，断点位于21p11。

图2
Affymetrix 250K基因芯片数据显示2.6-Mb 2q31.1微缺失(A类)，以及删除断点的详细映射(B类).A类通过原始log2强度比（蓝点）和运行平均值（黑线）以及CNAG衍生拷贝数（红点）可视化微缺失。SNP基因型（绿点）中长时间杂合性丢失（蓝色方块；LOH）进一步突出了微缺失。近端和远端断点用虚线表示。B类微删除断点区域和断点跳过SNP的详细地图。CNAG衍生的拷贝数（红点）和SNP基因型（绿点）表明，近端断点位于13.0-kb区域，包括未标记的3′端*DCAF17公司*基因。远端断点位于21.5-kb区域内，包括*OLA1公司*基因。两个基因的外显子显示为编号框，3′UTR显示为虚线框。

图3
β-肌动蛋白对照的表达分析*（ACTB*)der（14）上的三个14q21.1断点擦洗基因*（PNN*和*FBXO33）*和der（21）*（LRFN5）*对照组（C）和患者（P）的EB病毒转化淋巴母细胞（EBV）和皮肤成纤维细胞（Fib）。*PNN公司*和*FBXO33型*在所有样本中都检测到表达，患者细胞和对照细胞之间没有显著差异。*LRFN5型*在对照组成纤维细胞中很容易发现表达，但在患者成纤维细胞几乎检测不到。条形图显示了*PNN公司*,*FBXO33型*和*LRFN5型*通过实时RT-PCR对对照组和患者成纤维细胞进行测定。表达水平是4个重复PCR的平均值，误差条表示标准偏差，刻度为对数。

图4
患者成纤维细胞ChIP-on-ChIP实验结果：患者成纤维纤维细胞裂解液中的染色质被K3K4M3、H3K9M2、H3GM3和H3K27M3抗体免疫沉淀。从这些ChIP样本中提取的DNA被扩增并杂交到14号染色体的寡核苷酸序列，使用输入DNA作为比较对照。曲线显示了2个独立免疫沉淀的杂交信号与输入DNA的平均比率（有关详细信息，请参阅方法部分）。14q21.1易位断点区域与图1相同，用垂直双线标记。H3K9M3相关的DNA显著增加，H3K4M3相关DNA从断点开始略有增加，包括*LRFN5型*基因，并在*LRFN5型*H3K4M3-和H3K27M3相关DNA的启动子。

图5
的实时PCR结果*PNN公司*,*FBXO33型*和*LRFN5型*来自对照和患者成纤维细胞的H3K4M3和H3K9M3 ChIP材料上的启动子。这个*FBXO33型*启动子相关的H3K4M3和H3K9M3水平在对照组和患者之间没有显著差异(A类)与*LRFN5型*启动子相关的H3K4M3和H3K9M3水平(B类). H3K4M3水平降低，H3K9M3水平升高*LRFN5型*患者成纤维细胞中的启动子与减少*LRFN5型*表达式（图3）。C类更详细的H3K4M3水平分析*PNN公司*,*FBXO33型*和*LRFN5型*发起人，以及*LRFN5型*-对照组（浅灰色）和患者（深灰色）成纤维细胞的相关CpG岛。这些数据表明，患者特定的H3K4M3水平下降在*LRFN5型*启动子区。组蛋白修饰水平表示为A类和B类，或输入DNA的百分比C类条形图显示独立重复的平均值，标准偏差作为误差线。

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