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.2010年8月15日；588（第16部分）：3063-74。
doi:10.1113/jphysiol.2010.191080。 Epub 2010年7月5日。

AMPA受体激活通过平行纤维-蒲肯野细胞突触上的酪氨酸激酶控制I型代谢型谷氨酸受体信号

塞林螺旋钻 1, 奥格登
附属公司

AMPA受体激活通过平行纤维-蒲肯野细胞突触上的酪氨酸激酶控制I型代谢型谷氨酸受体信号

塞林螺旋钻等。 生理学杂志. .

摘要

代谢性谷氨酸受体1型（mGluR1s）和离子性AMPA受体（AMPARs）共同定位于小脑浦肯野细胞突触的平行纤维（PF）。单次刺激PFs可激活快速AMPAR兴奋性突触后电流，而mGluR1s的激活需要突发刺激。mGluR1s在Purkinje细胞中通过多种途径发出信号，最突出的是激活缓慢的EPSC（sEPSC）。为了分离这两种突触电流，通常在AMPA/KA受体拮抗剂存在的情况下进行sEPSC的研究。我们在大鼠小脑薄片中显示，AMPAR拮抗剂对快速EPSC的抑制强烈且选择性地增强了mGluR1 sEPSC，显示AMPAR对mGluR2的负调控。低浓度NBQX（300 nM至1μM）、选择性AMPAR拮抗剂GYKI 53655和低亲和力谷氨酸受体拮抗剂gamma-DGG均可观察到这种效应。当用MNI-谷氨酸的谷氨酸光释放研究孤立的突触后反应时，AMPAR抑制产生了类似于mGluR1 sEPSC的增强，表明这种相互作用是突触后的。最后，用PP1灌注突触后细胞，PP1是src家族酪氨酸激酶的抑制剂，增加了mGluR1 sEPSC的振幅，并阻断了AMPAR抑制的作用。因此，在PF到Purkinje细胞突触处，AMPAR激活通过激活src家族酪氨酸激酶抑制mGluR1 sEPSC。因此，与局部突触释放相比，mGluR1信号对谷氨酸溢出更为敏感。此外，在Purkinje细胞中占大多数的沉默PF突触中，它将增强。

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数字

图1
图1。mGluR1 sEPSC通过抑制AMPA/KAR而增强
A类，列车第一次AMPA响应的振幅图(/AMPA1公司，填充符号）和mGluR sEPSC（开放符号）作为时间函数。条形图表示应用时间。B类在横向切片中，对平行纤维（100 Hz时为10）的突发刺激的平均突触后反应为4（对照组）或5（NBQX和CPCCOEt）。文学士，对照中为黑色痕迹，添加1μ后为点灰色痕迹米进一步添加100μ后的NBQX和点黑色痕迹米CPCCOEt公司。在NBQX存在下，快速AMPA电流被迅速阻断，mGluR sEPSC变得可见。应用CPCCOEt后，mGluR sEPSC被完全阻断。打开的矩形表示用于测量平均振幅的时间窗口我代谢型谷氨酸受体在中绘制A类.Bb公司，在更高的放大倍数下进行相同的描记，以强调mGluR-sEPSC。C类，平均mGluR sEPSC±s.e.m.公司。*数据与对照组显著不同，对< 0.01.
图2
图2。与K重叠+电导并不能解释在控制条件下mGluR sEPSC振幅降低的原因
A类，列车第一次AMPA响应的振幅图(/AMPA1公司，填充符号）和mGluR sEPSC（开放符号）作为时间函数。条形图表示应用时间。B类在横向切片中，对平行纤维（100 Hz时为10条）的突发刺激，平均有4个（对照）或5个突触后反应。文学士，对照中有黑色痕迹，添加1μ后有灰色斑点痕迹米添加100μ后的NBQX和点黑色痕迹米CPCCOEt公司。在NBQX存在下，快速AMPA EPSC被迅速阻断，mGluR sEPSC变得可见。NBQX，1μ米，将mGluR sEPSC的振幅从+2.7 pA增加到−301.7 pA。这种作用在药物洗脱20分钟后发生逆转，在同一时间点测得的mGluR-sEPSC为−6.3 pA。因此，洗脱后应恢复K+外向电流，如果它是mGluR sEPSC明显抑制的来源。mGluR1抑制100μ米CPCCOEt，列车启动了+36.9 pA的外向电流。然而，该外向电流不足以解释NBQX清洗期间mGluR sEPSC的降低。打开的矩形表示用于测量振幅的时间窗口我代谢型谷氨酸受体在中绘制A类.Bb公司，在更高的放大倍数下进行相同的描记，以强调mGluR-sEPSC。Bc，清洗和CPCCOEt应用相同。C类，平均mGluR sEPSC±s.e.m.公司。*数据与对照组显著不同，对< 0.02.
图3
图3。选择性抑制AMPARs增强mGluR sEPSC
澳大利亚，对照组突发刺激后的平均突触后电流（100 Hz时为10）（平均3道，黑色），5μ米GYKI 53655（平均5道，灰色）和清洗（平均5条，虚线）。抗体相同，但放大倍数较高，以强调mGluR sEPSC。GYKI可逆增加mGluR sEPSC。交流电，列车中第一个AMPA响应的振幅图(/AMPA1公司，填充符号）和mGluR sEPSC（开放符号）。文学士和b条，对照组在100 Hz下10次刺激后的平均突触后电流（平均4个轨迹）和1μ米连续存在50μ时的NBQX（平均5道）日（m）-AP5和25μ米7-Cl-基恩。阻断NMDAR不会影响NBQX对mGluR sEPSC的增强作用。密件抄送，列车中第一个AMPA响应（填充符号）的振幅图和50μ存在时的mGluR sEPSC（开放符号）日（m）-AP5和25μ米7-Cl-基恩。条形图表示申请时间。C类、对照组mGluR sEPSC平均振幅条形图、5微米GYKI、GYKI+1 NBQX、1或2 mMγ-DGG和DGG+1 NBQX*数据与对照组显著不同，对< 0.01.
图4
图4。AMPAR抑制也促进了谷氨酸闪光光释放引起的mGluR电流
A类，MNI-谷氨酸在箭头所示时间的闪光光解激活了快速AMPA/KA电流和慢速mGluR电流（黑色控制迹线，平均3条迹线）。AMPA响应部分阻断1μ米NBQX（黑色点迹，平均3条迹）mGluR峰值电流从−807 pA增加到−1624 pA。添加10μ米NBQX（点灰色记录道，平均4条记录道）未能进一步增强mGluR振幅。B类，AMPA/KA电流和mGluR电流的振幅图。C类，平均振幅±条形图s.e.m.公司。用于mGluR电流和单个数据点。NBQX和GYKI均显著增加了电流振幅。Wilcoxon签名等级测试，对<0.01和对分别<0.02。
图5
图5。src家族酪氨酸激酶抑制剂PP1阻断AMPAR抑制作用
A类和B类, 10 μ米将PP1（+0.1%二甲基亚砜）添加到内溶液中，并允许其通过贴片吸管扩散20分钟至突触后Purkinje细胞。C类和D类在内部溶液中加入0.1%二甲基亚砜进行交叉控制实验。A类和C类，第一个AMPA EPSC和mGluR EPSC的平均振幅图归一化为AMPA阻滞开始时的反应。A类使用PP1后，NBQX应用后sEPSC振幅没有显著增加。C类在仅使用DMSO的情况下，NBQX应用后，mGluR sEPSC大幅增加。B类和D类当PP1注入细胞时，显示平均踪迹，没有显著增加，而仅DMSO实验显示显著增加。E类，平均振幅条形图±s.e.m.公司。mGluR sEPSC用于用补充了PP1的内部（黑色）和用DMSO的对照（灰色）记录的细胞。在20分钟全细胞记录时取对照值，在效应峰值时取NBQX值。随着PP1的增加，控制值增加，NBQX没有进一步的影响，而在交错DMSO记录中，sEPSC增强。PP1中sEPSC的增加与DMSO对照组显著不同，对< 0.01. NBQX显著增加了DMSO控制实验中的sEPSC(对<0.05），但不适用于内部PP1。F类，平均振幅条形图±s.e.m（标准电气）在细胞外应用10μ米PP1和添加1μ米国家银行QX。PP1的胞外应用对sEPSC无影响。
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