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.2010年10月;22(10):1576-96.
doi:10.1016/j.cellsig.2010.06.003。 Epub 2010年6月19日。

p62(SQSTM1)和环AMP磷酸二酯酶-4A4(PDE4A4)定位于一种新的可逆蛋白质聚集体,与自噬和蛋白酶体降解途径有关

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p62(SQSTM1)和环AMP磷酸二酯酶-4A4(PDE4A4)定位于一种新的可逆蛋白质聚集体,与自噬和蛋白酶体降解途径有关

弗兰克·克里斯蒂安等。 单元格信号. 2010年10月.

摘要

环AMP磷酸二酯酶-4A4(PDE4A4)与某些PDE4选择性抑制剂的慢性挑战导致其可逆地形成非膜包裹的细胞内聚集物。这些骨料既不是应力颗粒(SG),也不是加工体(PB),因为它们分别不含PABP-1和Dcp1a。然而,PDE4抑制剂roliprame可减少亚砷酸盐诱导的SGs并增加PBs的数量,而亚砷酸钠激发可清除rolipram-诱导的PDE4A4聚集体。PDE4A4聚集体既不是自噬小泡(自噬体)也不是攻击性小泡,尽管微管干扰物可以阻断PDE4A1聚集体的形成。PDE4A4与p62蛋白(隔离体1,SQSTM1)组成性共同免疫沉淀物,该蛋白定位于用罗利普兰组成性攻击的细胞中的PDE4A1聚集体和自噬体。mTor抑制剂雷帕霉素激活自噬,阻止PDE4A4形成细胞内聚集物,并触发PDE4A1结合p62的丢失。siRNA-介导的p62敲低减弱PDE4A4聚集物的形成。PDE4A4聚集体中未发现p62结合蛋白轻链3(LC3)。MG132阻断蛋白酶体活性和激活自噬都会增加PDE4A4相关泛素化蛋白的水平,并抑制PDE4A3聚集物的形成。用塔必佳或离子霉素激活自噬抑制PDE4A4聚集物的形成。沃特曼或LY294002抑制自噬可激活PDE4A4聚集物的形成。蛋白激酶C抑制剂RO 320432和GO 6983以及ERK抑制剂UO 126和PD 98059都激活了PDE4A4聚集物的形成,而罗西汀、沙利度胺和酪氨酸激酶抑制剂genistein和AG17都抑制了这一过程。我们认为,p62蛋白聚集体的命运不一定是最终的,通过传递到自噬小泡和攻击体。相反,我们提出了一种新的调控机制,其中含有p62的蛋白质聚集体的亚群将以快速、可逆的方式形成,从而将特定的货物从细胞内正常、功能重要的位置隔离开来。因此,目标蛋白中适当的构象变化将使含p62的蛋白质聚集体可逆地补充到亚群体中,从而通过从细胞中功能重要的位点上移除这些货运蛋白来提供调节功能。

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