GABA(A) receptor alpha1 subunit mutation A322D associated with autosomal dominant juvenile myoclonic epilepsy reduces the expression and alters the composition of wild type GABA(A) receptors

doi:10.1074/jbc.M110.142299

.2010年8月20日；285(34):26390-405.

doi:10.1074/jbc。M110.142299。 Epub 2010年6月15日。

与常染色体显性青少年肌阵挛性癫痫相关的GABA（A）受体α1亚单位突变A322D降低野生型GABA（A）受体的表达并改变其组成

李丁¹, 冯华军, 罗伯特·麦克唐纳, 伊曼纽尔·波佐拉基斯, 宁宁湖, 马丁·加拉赫

附属公司

PMID： 20551311
预防性维修识别码：项目经理2924069
内政部： 10.1074/jbc。M110.142299型

与常染色体显性青少年肌阵挛性癫痫相关的GABA（A）受体α1亚单位突变A322D降低野生型GABA（A）受体的表达并改变其组成

李丁等。生物化学杂志. 2010.

.2010年8月20日；285(34):26390-405.

doi:10.1074/jbc。M110.142299。 Epub 2010年6月15日。

作者

李丁¹, 冯华军, 罗伯特·麦克唐纳, 伊曼纽尔·波佐拉基斯, 宁宁湖, 马丁·加拉赫

附属

¹美国田纳西州纳什维尔市范德比尔特大学神经病学系，邮编37232。

PMID： 20551311
预防性维修识别码：项目经理2924069
内政部： 10.1074/jbc。M110.142299型

摘要

γ-氨基丁酸（A）受体（GABA（A）R）α1亚单位突变，A322D（AD），导致常染色体显性的青少年肌阵挛性癫痫（ADJME）。先前的研究表明，突变导致α1（AD）亚基错误折叠和快速降解，从而显著降低其总表达和表面表达。在这里，我们测定了残余α1（AD）亚基表达对野生型GABA（A）R表达的影响，以确定AD突变是否产生显性负效应。我们发现，尽管α1（AD）亚单位不能替代细胞表面的野生型α1亚单位，但它通过与内质网内的野生型亚单位结合并阻止其运输到细胞表面，降低了α1β2gamma2和α3β2gamma2受体的表面表达。α1（AD）亚单位比α1β2γ2受体更大量地减少了α3β2γ2受体的表面表达，从而改变了细胞表面GABA（a）R的组成。当转染到培养的皮层神经元中时，alpha1（AD）亚单位改变了微型抑制性突触后电流动力学的时间进程，并降低了小型抑制性突触后电流振幅。这些发现表明，除了导致α1（AD）亚单位的杂合性功能丧失外，这种癫痫突变还引发了可能形成癫痫表型的适度显性负效应。

PubMed免责声明

数字

**图1。**
**杂合α1（AD）亚基表达对表面和总α1亚基表达的影响。**我们用空质粒（阴性对照）或0.250μgβ2和γ2亚基cDNA和0.250μg/野生型α1转染HEK293T细胞(重量)，0.125μgα1（半合子(*半人形的*))，α1和α1（AD）各0.125μg（杂合子(赫特))，或0.250μgα1（AD）（纯合子(*高阶模*))cDNA。我们将表面蛋白质生物素化并进行蛋白质印迹以确定表面(A类和C类)和总计(B类和D类)GABA公司_A类Rα1亚基的表达相对于ATP酶α1亚单位的表达（负荷控制）。表面和总半合子和杂合子α1亚基的表达高于纯合表达，并且相对于野生型表达显著降低（*），但没有显著差异(纳秒)它们之间的差异(n个= 5). 我们还进行了流式细胞术分析(*E–H（E–H）*)作为第二种定量转染阴性对照细胞的表面和总α1亚单位的方法(*填充直方图*)，野生型(实线)，半合子(虚线)，杂合子(虚线)，或纯合（数据未显示）GABA_A类R.表面α1亚单位表达在半合子受体和杂合子受体之间没有显著差异(n个=7），但总杂合α1亚基表达大于半合α1子基表达(n个= 6,第页= 0.03).

**图2。**
**杂合表达中野生型α1和突变型α1（AD）亚基的分数。**我们描述了成熟人类的N-末端氨基酸（α1^小时)和大鼠（α1^第页)α1亚单位(A类)其中编号的氨基酸从信号肽的N末端开始。Gln-28残基位于成熟肽的假定N末端。全长成熟α1^小时和α1^第页除了大鼠序列缺少亮氨酸31（亮氨酸4从成熟肽的假定N末端编号）外，序列是相同的。我们用模拟载体转染HEK293T细胞（阴性对照，*填充直方图*)或β2和γ2亚单位（0.250μg）和杂合α1亚单位，其中野生型和突变亚单位的序列均为人类或均为大鼠(*二者都_小时*,*二者都_第页*,实线和*灰色条*). 我们还用杂合受体转染细胞，其中野生型亚基的序列为人类，突变亚基为大鼠(*重量_小时*/*AD公司_第页*,*虚线，白色条*)，野生型亚基的序列为大鼠，突变亚基为人类(*重量_第页*/*AD公司_小时*,*虚线、黑色条*). 我们用抗α1染色表面受体^小时(B类)或α1^第页抗体(C类)和抗α1的总受体^小时抗体(D类). 我们通过划分α1来确定由野生型亚基组成的表面杂合亚基的比例^小时WT中的平均荧光^小时/AD公司^第页，通过α1^小时两者的平均荧光_小时单元格(B类, 96 ± 3%). 当我们划分α1时，我们得到了类似的结果^第页WT染色^第页/AD公司^小时两种类型的细胞_第页单元格(C类, 92 ± 2%). 同样，我们通过划分α1（AD）来确定表面杂合受体中突变亚基的比例^小时WT染色^第页/AD公司^小时两种类型的细胞_小时单元格(B类，2±0.1%）和除以α1（AD）^第页WT染色^小时/AD公司^第页两个单元格_第页单元格(C类, 5 ± 0.4%). 总的来说，杂合亚基，野生型α1^小时亚单位包括91±4%的杂合表达和突变体α1^小时亚单位包括8±4%的杂合表达。在表面和全杂合表达中，野生型亚基的贡献适度但显著（*，第页<0.05）小于100%。

**图3。**
**增加突变体α1（AD）亚基cDNA对表面和总α1（AD）亚基蛋白表达的影响。**我们用空载体转染HEK293T细胞（阴性对照，*阴影直方图*)或0.250μg的β2和γ2S亚基以及0.125μg的α1^小时亚单位cDNA（半合子阳性对照，*实线直方图*)或0.250μgβ2和γ2S亚基，0.125μgα1^第页亚单位，以及α1（AD）的增加量^小时或α1^小时亚单位cDNA。我们测量了总数(A类和C类)和表面(B类和D类)α1（AD）^小时和α1^小时流式细胞术检测亚单位荧光。A类和B类,虚线显示转染0.125μgα1（AD）的细胞的荧光^小时亚单位，以及虚线描绘转染2μgα1（AD）的细胞的荧光^小时亚单位。C类和D类，我们描述了α1（AD）^小时(●) 和α1^小时(○) α1（AD）每质量的荧光归一化为阳性对照^小时或α1^小时我们转染的亚单位cDNA。测量总α1（AD）时^小时和α1^小时表达式(C类)，增加α1（AD）^小时和α1^小时亚单位cDNA导致α1（AD）线性增加^小时和α1^小时α1亚单位蛋白表达^小时当亚基表达大于阳性表达的300%时，亚基表达饱和(*销售时点情报系统*)控件。测量表面α1（AD）时^小时和α1^小时表达式(D类)，增加α1^小时亚单位cDNA导致α1成比例增加^小时亚单位表达，但增加α1（AD）^小时亚单位cDNA对表面α1（AD）的影响很小^小时亚单位表达。E类，我们重新涂抹了表面(冲浪)α1（AD）^小时和α1^小时亚单位表达是总表达的函数。两面α1（AD）^小时和α1^小时亚单位表达与总表达呈线性增加(第页²分别=0.82和0.95，n个≥ 3). 然而，表面α1增加了8倍^小时亚单位表达高于α1（AD）^小时亚单位表达在总表达中增加相等。确定是否存在野生型α1^第页亚单位促进α1（AD）的表面转运^小时亚单位，我们在缺乏α1的情况下重复实验^第页α1（AD）的表面表达无显著差异^小时α1缺失时的亚单位^第页亚单位(n个=3，数据未显示）。

**图4。**
**α1（AD）亚单位表达对表面和总α1β2γ2表达的影响。**我们用空载体转染HEK293T细胞（阴性对照，*阴影直方图*)或0.250μgβ2和γ2S亚基和0.125μgα1^小时亚单位cDNA（半合子）和不同质量（0–2μg）的α1^第页或α1（AD）^第页cDNA。我们量化了表面(A类和C类)和总计(B类和D类) α1^小时流式细胞术检测抗α1亚单位的表达^小时亚单位抗体。A类和B类，我们将半合子荧光描绘为实线半合子+2μgα1（AD）^第页荧光作为*虚线。C类*和D类，我们绘制了α1（AD）^小时(●) 和α1^小时(○) 亚单位荧光标准化为半合子亚单位荧光与α1（AD）的质量^小时或α1^小时转染的cDNA。增加α1（AD）的质量^第页亚单位cDNA还原表面和总α1^小时亚单位表达。我们还测定了2μgα1（AD）的作用^第页α1表面亚单位cDNA共转染^小时Western blot生物素化检测β2γ2受体表达(E类和F类). 我们用抗α1抗体染色Western blots^小时亚单位抗体与定量表面α1^小时亚单位相对于Na的亚单位⁺/K（K）⁺-ATP酶α亚基（负荷控制(续)). 添加2μgα1（AD）^第页亚单位cDNA(+*AD公司*)α1的简化表面表达^小时β2γ2受体增加46±6%(n个= 4;第页= 0.005). α1（AD）^第页亚单位没有改变内源性ATP酶α亚单位的表面表达（97±10%，n个= 5).

**图5。**
**抑制动态素介导的内吞作用对α1（AD）亚单位的主导作用。**我们用0.250μgβ2和γ2S亚基cDNA和0.125μg人类野生型α1转染HEK293T细胞^小时亚单位(*半人形的*,*浅灰色*)，0.250μg人α1（AD）^小时亚单位(*高阶模*,黑色)，或0.125μg人类野生型α1^小时亚单位和2μgα1（AD）^第页亚单位(+*AD公司*,*深灰色*). 此外，我们还联合转染了含有0.375μg野生型的细胞(*wtdyn公司*)或显性负（K44A）dynamin。我们通过流式细胞术测量了表面和总人类α1亚基的表达，并将每个值标准化为用野生型动力蛋白共转染的半合子样品的表达。在插入，我们绘制了α1的百分比变化^小时和α1（AD）^小时因为K44A动态蛋白。在半合子和纯合子条件下，K44A动力蛋白增加了总α1亚基和表面α1亚单位的表达(第页<0.05），但不改变+α1（AD）的主导效应^第页条件(n个= 5). K44A动力蛋白显著增加了总纯合α1（AD）^小时α1在更大程度上的表达^小时表达式(第页< 0.01).纳秒=第页≥ 0.05; *,第页< 0.05.

**图6。**
**α1（AD）亚基与野生型GABA的相互作用_A类R亚单位。**我们用2μgα1（AD）转染HEK293T细胞^小时α1的亚单位和0.125:0.250:0.250μg比值^哈β2γ2 (A类), α1^第页β2^哈γ2 (B类)，或α1^第页β2γ2^哈形成受体的亚单位，其中α1、β2或γ2亚单位标记有HA表位。此外，为了确定α1（AD）^小时亚单位和TGF非特异性相互作用^哈蛋白，我们用2μgα1（AD）转染细胞^小时亚单位，α1的0.125:0.250:0.250μg比率^第页β2γ2亚单位和0.250μg TGF^哈(D类). 我们使细胞渗透并用抗α1染色^小时-647抗体（FRET受体）^哈-555抗体（FRET供体），或两者都抗α1^小时-647和anti^哈-555抗体。*A–D*是FRET荧光的流式细胞术直方图。这个*灰色线条*绘制仅用α1染色的细胞的直方图^小时-647受体抗体，以及黑线绘制HA-555供体和α1染色细胞的直方图^小时-647个受体抗体。这个箭头指向直方图中可以找到特定FRET荧光的区域。我们量化了特定FRET荧光，并将其绘制在E类(n个≥ 5). 转染α1β2的样品^哈γ2和α1β2γ2^哈受体具有显著的FRET荧光，与转染TGF的样品相比差异显著^哈蛋白质。FRET荧光的这种差异不是由TGF的HA荧光减少引起的^哈蛋白质，因为TGF^哈与HA标记的GABA相比，HA的花期大大增加_A类R亚单位(F类). AU，任意单位。

**图7。**
**α1（AD）亚基对野生型α3β2γ2 GABA的影响_A类R。**我们用空载体转染HEK293T细胞（阴性对照，*阴影直方图*)或0.250μgα3、β2和γ2S亚基，无任何额外亚基（野生型）或具有不同质量（0.125–2μg）的突变体α1（AD）或野生型(重量)α1亚单位cDNA。我们量化了表面(A类和B类)流式细胞术检测α3亚基的表达。A类，我们给出了一个样本流式细胞术直方图，其中野生型荧光作为实线野生型+2μgα1（AD）荧光*虚线。B类*，我们在存在不同数量的α1（AD）的情况下量化了表面α3亚单位荧光(■,n个≥4）或野生型α1(□，n个=3）亚单位cDNA，并将α3亚单位荧光归一化为野生型细胞的荧光。增加α1（AD）和α1亚基cDNA的质量会降低表面α3亚基的表达。我们还使用生物素化分析和Western blot测定了2μgα1（AD）亚单位cDNA联合转染对表面α3β2γ2受体表达的影响(C类和D类). 我们用抗α3亚单位抗体染色Western blot，并量化表面α3亚基相对于Na的数量⁺/K（K）⁺-ATP酶α亚基（负载控制）。α1（AD）亚单位的存在使α3β2γ2受体的表面表达降低了47±15%(n个= 6;第页= 0.024). *,第页< 0.05.

**图8。**
**α1（AD）亚单位对α1β2γ2和α3β2γ2中表面β2和γ2亚单位表达的影响。** A类，我们重新绘制了图4和图7中描述1.0和2.0μgα1（AD）的影响的数据^第页表面α1和α3亚单位表达的cDNA亚单位。α1（AD）^第页亚单位减少表面α3亚单位表达的程度大于α1亚单位表达(第页<0.002）。B类和C类，我们用空载体转染HEK293T细胞（阴性对照(续))或0.250μgβ2和γ2S^哈cDNA和0.125μgα1亚基（半合子α1）或0.250α3亚基（WTα3）。我们共同转染了不同质量（0–2μg）的突变体α1（AD）亚基cDNA。我们量化了表面γ2S^哈使用抗HA抗体和流式细胞术进行亚单位表达。B类给出了绘制γ2的流式细胞术直方图样本^哈荧光与单元格的数量。阴性对照荧光为*遮住的*；α1β2γ2的荧光^哈在缺乏α1（AD）亚单位的情况下，受体是实线和α1β2γ2的荧光^哈受体+2μgα1（AD）cDNA是一种*虚线。C类*，我们量化了表面γ2^哈α1β2γ2的表达^哈(●) 和α3β2γ2^哈(■) 每个数量的α1（AD）亚单位cDNA的受体。γ2^哈亚单位荧光标准化为γ2^哈α1（AD）亚单位缺失时α1β2γ2受体的荧光。在缺乏α1（AD）亚单位的情况下，γ2没有显著差异^哈α1β2γ2的表达^哈和α3β2γ2^哈受体（99±5%，第页= 0.895). 添加α1（AD）亚单位导致γ2的浓度依赖性降低^哈α3β2γ2中较大的亚基^哈比α1β2γ2^哈受体(*第页< 0.05,n个≥6）。生物素化和蛋白质印迹分析(*d日–G*)结果表明，转染2μgα1（AD）亚基cDNA后，α3β2γ2受体表面β2亚基表达的降低程度（56±5%）大于α1β2γ1受体（22±6%），n个= 5,第页=0.002），还减少了γ2^哈α3β2γ2亚基的大范围表达^哈受体（54±6%）高于α1β2γ2^哈受体（27±10%，n个= 5,第页= 0.049). 最后，我们用α1转染HEK293T细胞^小时、α3、β2和γ2^哈亚基以0.125:0.250:0.250:0.250的比例存在，并且含有或不含有1.0μgα1（AD）^第页亚单位。我们测定了表面α1的量^小时、α3和γ2^哈流式细胞术检测亚单位表达。α1（AD）^第页亚单位降低α3亚单位表达（30±4%）的程度大于α1^小时亚单位表达（12±4%，第页= 0.010,n个= 5,*H（H）*)，并降低γ2^哈表达量为15±1%(第页= 0.001,n个= 5,我).

**图9。**
**AD突变对培养皮层神经元α1（AD）亚单位表达的影响。**我们用对照物IRES-ZsGreen1，α1转染DIV10培养的皮层神经元^小时-IRES-Zs绿色1(重量)，α1（AD）^小时-IRES-ZsGreen1（AD），α1^哈-IRES-ZsGreen1（WT^哈)，或α1（AD）^哈-IRES-ZsGreen1（AD^哈). 在DIV17上，我们对神经元裂解物进行了蛋白质印迹，并用抗α1染色^小时抗体(*A、 n个*=4）或抗HA抗体(*B、 n个*= 5). 目视检查表明，该突变显著降低了α1（AD）^小时和α1（AD）^哈表达。由于信号强度较弱，未标记的人类α1（AD）^小时神经元裂解物中的亚基无法定量。然而，用抗HA抗体染色的凝胶定量显示α1（AD）^哈与野生型α1相比，亚单位表达减少39±9%^哈表达式(第页= 0.010). 接下来，在四个单独的实验中，我们用对照-IRES-ZsGreen1，α1转染DIV10神经元^小时-IRES-Zs绿色1(重量)，或α1（AD）^小时-IRES-ZsGreen1（AD）并对DIV17进行免疫荧光研究，以通过绿色通道中的ZsGreen 1荧光识别转染神经元(C类和D类)和重组α1^小时和抗α1（AD）^小时红通道亚单位免疫荧光(E类和F类). 目视检查表明，ZsGreen1荧光主要定位于细胞核内和细胞质内的小点，重组α1^小时和α1（AD）^小时亚单位在体细胞和树突中广泛表达。ZsGreen1荧光在对照组（103±4%）、α1^小时-（100±9%）和α1（AD）^小时（99±12%）转染细胞抗α1^小时抗体特异性标记重组α1^小时控制载体转染神经元的蛋白质(n个=16）与转染α1的人相比，A546荧光强度为2±1%^小时（未显示数据）。α1^小时转染α1的两个样品的免疫荧光强度与ZsGreen1强度相关^小时(○,第页= 0.003,第页²=0.42）和α1（AD）^小时(●、，第页= 0.017,第页²=0.35）(*G公司*). 与转染α1的神经元相比^小时(n个=18），转染α1（AD）的神经元^小时亚单位占α1的21±9%^小时免疫反应性(*H、 n个*= 16,第页< 0.001).

**图10。**
**α1（AD）亚单位对培养皮层神经元中mIPSC的影响。**在五个单独的实验中，我们用对照-IRES-ZsGreen1（对照）、α1-IRES-ZsGreen1（野生型，α1）或α1（AD）-IRES-zsGreenl（α1（AD））转染DIV10培养的皮层神经元。在DIV17上，我们通过ZsGreen1荧光鉴定了转染的神经元，并记录了每个神经元的>100 mIPSCs事件。A类，我们显示了样本mIPSC电流轨迹。α1和α1（AD）亚单位的转染改变了mIPSC电流动力学(B类和D类).B类，我们绘制了一个直方图，描述了mIPSC在*横坐标*和累积概率(问题)具有该衰减时间的mIPSC纵坐标.用控制载体转染的神经元(实线)衰变时间常数最大，其次是转染α1（AD）的(虚线)和α1(虚线,第页< 0.001). 在插入，我们绘制了mIPSC衰减时间的中值。C类，我们绘制了一个直方图，描绘了*横坐标*以及mIPSC在*纵坐标*与α1（AD）转染的神经元相比，转染对照亚单位的神经元具有更大的mIPSC振幅，后者的振幅比转染α1亚单位的大(第页< 0.001). mIPSC振幅中值绘制在*插图。D类*，我们显示了野生型的平均（>100个事件）mIPSC跟踪(黑色)和α1（AD）转染神经元(灰色)在转染α1（AD）亚单位的神经元中，显示了加速衰退和降低mIPSC振幅。*，第页< 0.05.

**图11。**
**α1（AD）亚基对表面GABA影响的模型_A类R表达和亚型组成。**该图描述了α1（AD）亚单位如何减少野生型表面GABA的模型_A类R表达并改变其组成。GABA公司_A类R在ER中组装(*A–C*)以及通往质膜的流量(*d日--F类*). 成熟时，野生型神经元(重量,A类和D类)主要表达α1β2γ2受体(红色)但也表达不含α1的GABA_A类R（此处描述为α3 GABA_A类R、，绿色)因此，我们描绘了α1β2γ2与α3β2γ1受体的6:2比率。在纯单倍充分模型中(B类和E类)，所有错误折叠的α1（AD）亚单位(蓝色)在没有与野生型GABA相互作用的情况下被降解_A类R.因此，单倍体神经元表达减少的α1β2γ2受体和不变的不含α1的GABA_A类R.IPSC电流动力学的时间进程是由含有α1和α3亚基的受体所贡献的电流引起的，这些受体通过其在神经元表面上的丰度进行加权。因此，如图所示，α1/α3权重将从野生型神经元的6/2降至α1单倍体神经元的3/2，从而产生更类似于含有GABA的α3亚单位的IPSC_A类单倍体神经元中的R与野生型神经元相比。我们的数据更符合单倍体充足加显性负模型(C类和F类). 在这个模型中，神经元降解一些α1（AD）亚单位，但也保留一些错误折叠的α1（AD）亚单位(蓝色)在内质网中，与α1β2γ2受体相比，它可以结合并保留更多的α3β2γ2。此处显示为α1（AD）保持⅓ α1亚单位受体和½α3亚单位受体。野生型GABA的保留_A类与α1单倍体神经元相比，单倍体+显性阴性病例中R的表达在更大程度上降低了IPSC峰值振幅。此外，含有α3亚单位受体的选择性保留将α1/α3权重从3/2增加到2/1，从而产生与含有GABA的α1亚单位更相似的IPSC电流动力学_A类比α1单倍体充分条件下的R。

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常见癫痫的遗传景观：治疗精确性的进步。
Thakran S、Guin D、Singh P、Singh P、Kukal S、Rawat C、Yadav S、Kushwaha SS、Srivastava AK、Hasija Y、Saso L、Ramachandran S、Kukreti R。 Thakran S等人。国际分子科学杂志。2020年10月21日；21(20):7784. doi:10.3390/ijms21207784。国际分子科学杂志。2020 PMID：33096746 免费PMC文章。审查。

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1. Brooks-Kayal A.R.、Jin H.、Price M.、Dichter M.A.（1998）《神经化学杂志》。70, 1017–1028-公共医学
1. Laurie D.J.、Wisden W.、Seeburg P.H.（1992）《神经科学杂志》。12, 4151–4172-项目管理咨询公司-公共医学
1. Pirker S.、Schwarzer C.、Wieselthaler A.、Sieghart W.、Sperk G.（2000）《神经科学》101、815–850-公共医学
1. Tretter V.、Ehya N.、Fuchs K.、Sieghart W.（1997）《神经科学杂志》。17, 2728–2737-项目管理咨询公司-公共医学
1. Baumann S.W.、Baur R.、Sigel E.（2001）《生物学杂志》。化学。276, 36275–36280-公共医学

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[2] Brooks-Kayal A.R.、Jin H.、Price M.、Dichter M.A.（1998）《神经化学杂志》。70, 1017–1028-公共医学

[3] Laurie D.J.、Wisden W.、Seeburg P.H.（1992）《神经科学杂志》。12, 4151–4172-项目管理咨询公司-公共医学

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[5] Pirker S.、Schwarzer C.、Wieselthaler A.、Sieghart W.、Sperk G.（2000）《神经科学》101、815–850-公共医学

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[7] Tretter V.、Ehya N.、Fuchs K.、Sieghart W.（1997）《神经科学杂志》。17, 2728–2737-项目管理咨询公司-公共医学

[8] Tretter V.、Ehya N.、Fuchs K.、Sieghart W.（1997）《神经科学杂志》。17, 2728–2737-项目管理咨询公司-公共医学

[9] Baumann S.W.、Baur R.、Sigel E.（2001）《生物学杂志》。化学。276, 36275–36280-公共医学

[10] Baumann S.W.、Baur R.、Sigel E.（2001）《生物学杂志》。化学。276, 36275–36280-公共医学

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