Glycinergic and GABAergic tonic inhibition fine tune inhibitory control in regionally distinct subpopulations of dorsal horn neurons

doi:10.1113/jphysiol.2010.188292

.2010年7月15日；588（第14部分）：2571-87。

doi:10.1113/jphysiol.2010.188292。 Epub 2010年5月24日。

背角神经元区域不同亚群中的甘氨酸和GABA能强直抑制微调抑制控制

Tomonori Takazawa先生¹, 艾米·麦克德莫特

附属公司

采购管理信息： 20498232
预防性维修识别码：项目经理2916989
内政部： 10.1113/jphysiol.2010.188292

背角神经元区域不同亚群中的甘氨酸和GABA能强直抑制微调抑制控制

Tomonori Takazawa先生等。生理学杂志. 2010.

.2010年7月15日；588（第14部分）：2571-87。

doi:10.1113/jphysiol.2010.188292。 Epub 2010年5月24日。

作者

Tomonori Takazawa先生¹, 艾米·麦克德莫特

附属

¹哥伦比亚大学生理学和细胞生物物理系，美国纽约州纽约市西168街630号，邮编10032。tt2225@columbia.edu

采购管理信息： 20498232
预防性维修识别码：项目经理2916989
内政部： 10.1113/jphysiol.2010.188292

摘要

脊髓背角中甘氨酸和GABA介导的抑制对控制疼痛刺激的敏感性至关重要。失去抑制会导致痛觉过敏，即对疼痛刺激的敏感反应，以及痛觉超敏，即对无害刺激（如触摸）的疼痛反应。后者在一定程度上是由于将低阈值触摸输入连接到疼痛投射神经元的兴奋性多突触通路的去抑制。去抑制的这一关键影响提出了一个问题，即在非病理条件下，是什么调节了背角抑制性中间神经元的活动。我们发现，通过GAD67启动子驱动的EGFP识别的整个I-III层的抑制性神经元，被甘氨酸或GABA以区域性不同的方式抑制，其抑制性突触输入反映了这一点。这种滋补性抑制强烈地改变动作电位放电特性。令人惊讶的是，我们发现位于II/III层交界处的抑制性神经元处于强直性甘氨酸能控制之下，并接收以甘氨酸能为主的突触。此外，随着小鼠出生后的成熟，这种紧张的甘氨酸能抑制作用仍然很强。有趣的是，胶质甘氨酸转运体GlyT1调节这些甘氨酸显性神经元强直性甘氨酸抑制的强度。更多的背板I和IIo抑制神经元主要受强直GABA作用的控制，并接收以GABA能为主的突触。我们的工作支持这样一种假设，即甘氨酸的强直抑制作用控制了第二层膜深层的抑制回路，该回路可能负责分离第一层膜的低阈值输入和高阈值输出神经元。

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数字

**图1。甘氨酸和GABA能抑制对EGFP+细胞兴奋性的影响**
A类，在3种条件下（（1）控制：NBQX（10μ米)和AP5（50μ米)；（2） BIC:NBQX、AP5和荷包牡丹碱（10μ米)；（3） BIC+STR:NBQX、AP5、荷包牡丹碱和士的宁（1μ米)). 静息膜电位保持在-65 mV。底部迹线显示注入电流。B，输出点火频率(F类)超过1s和输入电流(我)对应于的3个条件下的关系A类.C类,*F–I型*EGFP+神经元的关系(n个= 11). 由于流变酶（最小动作电位数所需的电流步长）在细胞之间是可变的，因此动作电位的数量通过电流步长大于控制条件下流变酶50 pA的刺激后计算的动作电位数量进行标准化，以结合F类——我每个神经元的关系。D类，与对照组和BIC条件相比，BIC+STR条件下的流变酶降低(n个= 11).E类与对照组相比，在BIC和BIC+STR条件下，以及在BIC与BIC+STR条件之间，20 Hz动作电位触发所需的电流振幅降低(n个= 11). 数据显示为平均值±s.e.m（标准电气）. ***P（P）*< 0.01, ****P（P）*< 0.001.

**图2。背角不同EGFP+神经元记录的两种不同类型的mIPSC**
A类和C类，在TTX存在下从神经元获得的代表性电流迹线，后来观察到该神经元含有荷包牡丹碱（10μ米)具有相对快速动力学的抗性mIPSC(A类)以及一个神经元，后来观察到该神经元含有荷包牡丹碱（10μ米)具有相对较慢动力学的敏感mIPSCs(C类). 保持膜电位为0 mV。B和D类，mIPSC频率随时间变化的直方图，对应于A类和C类.E类，EGFP+神经元可分为两个不同的群体，甘氨酸或GABA为主。甘氨酸显性神经元（Gly-d，n个=17）被定义为具有mIPSC衰变τ值<13ms，而GABA显性神经元（GABA-d，n个=17）的衰减τ值>13 ms。荷包牡丹碱中mIPSC频率的下降<76%被认为是Gly-d，而GABA-d的下降>76%。插图比较了Gly-d的平均mIPSC（粉色痕迹；衰减τ=8.4 ms，来自同一神经元中92个事件的平均值A类和B)和GABA-d（蓝色轨迹；衰减τ=26.9 ms，从与C类和D类).F类应用荷包牡丹碱后，Gly-d神经元的mIPSC衰减τ值降低(n个= 17). 我们首先测量了单个事件的衰变τ值，然后通过平均计算了每个细胞的平均衰变τ。

**图3。EGFP+神经元具有区域性不同的突触抑制输入特性**
A类和C类在P16–18（3W），Gly-d（灰圈）和GABA-d（黑圈）神经元的胞体位置；A类)P29–32（5W；C类). 示意图的右侧和上方分别显示了背角的侧边和背边。层压板I、II和III由虚线分隔。B和D类，在对应于A类和C类Gly-d神经元是Ⅱ/Ⅲ层交界处的主要神经元群（3W；n个=15，5瓦；n个=12），而GABA-d神经元（黑条）是第一层和第二层（3W；n个=19，5瓦；n个= 11). 横线表示位于第一层和第二层以及第二层/第三层边界的神经元的发生率。

**图4。3W小鼠Gly-d和GABA-d EGFP+神经元的张力性甘氨酸和GABA能电流**
A类和C类，上部痕迹显示荷包牡丹碱（BIC）和荷包牡蛎碱加士的宁（BIC+STR）诱导的Gly-d基线偏移(A类)和GABA-d神经元(C类). 下部面板中扩展的时间刻度轨迹显示保持电流的偏移(我_{HOLD（保持）})在控制（左）、BIC（中）和BIC+STR（右）条件下。虚线表示我_{HOLD（保持）}在BIC+STR条件下。保持膜电位为0 mV。B和D类，比较振幅的所有点直方图我_{HOLD（保持）}在3种条件下，从2分钟的记录片段中构建mIPSC事件。的平均值我_{HOLD（保持）}（虚线）是根据高斯拟合确定的。张力电流振幅是根据平均值的偏移计算出来的我_{HOLD（保持）}在每个条件下。E类，保持电流的标准偏差(标准差。属于我_{HOLD（保持）})在GABA-d中应用BIC和BIC+STR后降低(n个=11）和Gly-d(n个=7）神经元。仅显示了后续条件之间的统计差异（Tukey's事后（post-hoc）测试）。F类，减少标准偏差。属于我_{HOLD（保持）}和中我_{HOLD（保持）}BIC（开圆圈和黑线）和BIC+STR（填充三角形和虚线）应用后相关(n个= 18).G公司，两个Gly-d神经元(n个=7，灰色条）GABA和d(n个=11，黑色条）显示我_tgly公司和我_tGABA公司.左栏，平均主音电流；右栏，平均张力电流由电池电容归一化。*H（H）*,我_tgly公司与甘氨酸mIPSC频率无关(n个= 18). 数据显示为平均值±s.e.m（标准电气）. **P（P）*< 0.05, ***P（P）*< 0.01, ****P（P）*< 0.001.

**图5。甘氨酸转运体1抑制剂ORG 24598应用于Gly-d和GABA-d EGFP+神经元后，张力性甘氨酸能电流增强**
A类和C类，上记录道显示Gly-d中的基线偏移(A类)和GABA-d(C类)荷包牡丹碱诱导神经元，然后与ORG 24598（ORG；10μ米)最后是ORG加士的宁。下部面板中扩展的时间刻度轨迹显示保持电流的偏移(我_{HOLD（保持）})在不同的条件下。虚线表示我_{HOLD（保持）}在存在荷包牡丹碱、ORG和士的宁的情况下。保持膜电位为0 mV。B和D类，所有点直方图绘制了我_{HOLD（保持）}在不同条件下（对照，黑圈；施用荷包牡丹碱（BIC）后，红圈；联合施用ORG（BIC+ORG（5）和（10））后5分钟和10分钟，绿色和黄色圆圈；在士的宁（BIC+ORG+STR）共同施用后，蓝色圆圈）。E类，保持电流的标准偏差（SD我_{HOLD（保持）})在Gly-d中应用ORG后增加(n个=11）神经元，而随后在TTX和荷包牡丹碱存在下，在Gly-d和GABA-d中共同施用士的宁后，神经元数量减少(n个=7）神经元。仅显示后续条件之间的统计差异（Tukey’s事后（post-hoc）测试）。F类，中的变化标准差。属于我_{HOLD（保持）}应用ORG后5min（填充圆圈和连续线）和10min（开放圆圈和虚线我_{HOLD（保持）}应用ORG后(n个= 10).G公司，左列，我_ORG公司甘氨酸-d含量更高(n个=4）比GABA-d(n个=6）神经元。右列，通过电池电容归一化后，我_ORG公司Gly-d的值仍然大于GABA-d神经元的值。*H（H）*,我_ORG公司在应用ORG后5分钟（填充圆圈和连续线）和10分钟（开放圆圈和虚线）与基础甘氨酸mIPSC频率有良好的相关性(n个= 10). 数据显示为平均值±s.e.m（标准电气）. **P（P）*< 0.05, ***P（P）*< 0.01, ****P（P）*< 0.001.

**图6。5W小鼠Gly-d和GABA-d EGFP+神经元的张力性甘氨酸和GABA能电流**
A类和C类，上部痕迹显示荷包牡丹碱（BIC）和荷包牡蛎碱加士的宁（BIC+STR）诱导的Gly-d基线偏移(A类)和GABA-d神经元(C类). 下部面板中扩展的时间刻度轨迹显示保持电流的偏移(我_{HOLD（保持）})在控制（左）、BIC（中）和BIC+STR（右）条件下。虚线表示我_{HOLD（保持）}在BIC+STR条件下。保持膜电位为0 mV。B和D类，所有点直方图比较我_{HOLD（保持）}在3种条件下。E类，两个Gly-d神经元(n个=5，灰条）和GABA-d神经元(n个=5，黑色条）显示我_tgly公司和我_tGABA公司.我_tgly公司在通过细胞电容归一化之前（左栏）和之后（右栏），Gly-d比GABA-d神经元大F类，通过补音GABA的负电荷转移比率_A类在3W（Gly-d；n个=7，GABA-d；n个＝11），但在5W时不同（Gly-d，n个= 5; GABA-d，n个= 5).G公司，保持电流的标准偏差(标准差。属于我_{HOLD（保持）})仅在GABA-d神经元中应用BIC后降低(n个= 5).标准差。属于我_{HOLD（保持）}在Gly-d中施用BIC+STR后降低(n个=5）和GABA-d(n个=5）神经元。仅显示了后续条件之间的统计差异（与Tukey的单向方差分析*事后（post-hoc）*测试）。*H（H）*,我_tgly公司与基础甘氨酸mIPSC频率相关(n个= 10). 数据显示为平均值±s.e.m（标准电气）. **P（P）*< 0.05, ***P（P）*< 0.01, ****P（P）*< 0.001.

**图7。抑制性背角神经元的区域性不同亚群通过不同的突触和突触外受体进行调节**
圆点表明了当前研究的重点：抑制性神经元兴奋性是如何被局部电路调节的。II/III层交界处的抑制神经元主要接受甘氨酸能突触和张力抑制。相反，第一层和第二层抑制神经元主要接受GABA能突触和张力抑制。这张示意图是根据我们从5周龄小鼠获得的结果绘制的。突触和“紧张”受体的不同符号并不一定意味着受体的不同亚型。

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[5] Bai D，Zhu G，Pennefather P，Jackson MF，MacDonald JF，Orser BA。海马神经元中γ-氨基丁酸A受体介导的强直性和量子抑制性突触后电流的独特功能和药理特性。摩尔药理学。2001;59:814–824.-公共医学

[6] Bai D，Zhu G，Pennefather P，Jackson MF，MacDonald JF，Orser BA。海马神经元中γ-氨基丁酸A受体介导的强直性和量子抑制性突触后电流的独特功能和药理特性。摩尔药理学。2001;59:814–824.-公共医学

[7] Beato M.运动神经元上甘氨酸能突触的递质的时间进程。神经科学杂志。2008;28:7412–7425.-项目管理咨询公司-公共医学

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[10] Bohlhalter S，Weinmann O，Mohler H，Fritschy JM。脊髓中GABAA受体亚型的层流分区：一项免疫组织化学研究。神经科学杂志。1996;16:283–297.-项目管理咨询公司-公共医学

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