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.2010年4月；5(3):379-96.
doi:10.2217/nnm.10.7。

治疗性纳米酶在帕金森病小鼠模型中的巨噬细胞传递

安娜·布林斯基 1, 赵玉玲, R Lee Mosley先生, 舒莉（Shu Li）, 迈克尔·D·博斯卡, 纳塔利亚·L·克利亚奇科, 亚历山大·卡巴诺夫, 霍华德·詹德尔曼, 埃琳娜·巴特拉科娃
附属公司

治疗性纳米酶在帕金森病小鼠模型中的巨噬细胞传递

安娜·布林斯基等。 纳米医学（伦敦）. 2010年4月.

摘要

背景：帕金森氏病是一种常见的进行性神经退行性疾病，与严重的黑质纹状体变性相关。令人遗憾的是，目前还没有能够减缓疾病进展的治疗方法。为此，我们开发了一种基于细胞的纳米制剂输送系统，使用抗氧化酶过氧化氢酶来减弱与神经元死亡相关的神经炎症过程。

方法：纳米过氧化氢酶是通过将过氧化氢酶与带相反电荷的合成聚电解质偶联而获得的，从而形成聚离子复合胶束。将纳米酶载入骨髓巨噬细胞，并在1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶（MPTP）中毒小鼠中评估其向致密黑质的转运。

结果：通过CD11b表达测定微胶质增生症的两倍减少，证实了负载纳米酶的骨髓巨噬细胞的治疗效果。与未经处理的MPTP中毒小鼠相比，经纳米酶处理的小鼠中酪氨酸羟化酶表达的多巴胺能神经元增加了两倍。核磁共振波谱成像证实了神经元存活。骨髓巨噬细胞载过氧化氢酶在血浆中持续释放。

结论：这些数据支持基于巨噬细胞的纳米酶载体在帕金森病治疗中的重要性。

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数字

图1
图1。基于细胞的纳米制剂给药的图示方案
BMM介导过氧化氢酶纳米酶对PD小鼠模型治疗作用的三种可能途径：路径I：负载纳米酶的BMM与BBB交叉并在SNpc中释放过氧化氢酶；路径II：纳米酶从骨髓基质细胞释放到血流中，并独立于细胞载体绕过血脑屏障；路径三：肝脏和脾脏中BMM释放的过氧化氢酶纳米酶抑制外周血白细胞激活，从而显著保护黑质神经元免受MPTP诱导的神经退行性变。
图2
图2。药物动力学研究表明125BMM中的I-标记过氧化氢酶纳米酶
注射健康C57Bl/6小鼠静脉注射。具有125I标记的纳米酶载入BMM（5×106/100µl，4µCi/鼠标，黑色条）或125仅I标记的纳米酶（白色条），图A类和B在一个平行实验中，给小鼠注射125负载非标记纳米酶的I标记单核细胞(图C). 从面部静脉采集血样（100µl），离心，并记录放射性A类：血浆和B和C：细胞颗粒。每组N=5只小鼠的结果（±SEM）表明，注射纳米酶-BMM的动物血浆中过氧化氢酶水平持续存在，而单独注射纳米酶的动物体内放射性过氧化氢酶水平急剧下降。从注射了载于BMM中的纳米酶的动物血液样本中提取的细胞分数显示放射性计数下降，表明BMM逐渐释放过氧化氢酶纳米酶。血液中放射性标记的BMM数量的减少表明，部分装有纳米酶的细胞从血液中迁移到组织中，然后随着时间的推移，卸载并向血浆中供应过氧化氢酶纳米酶。统计显著性用星号表示（p<0.05）.
图3
图3。骨髓基质细胞携带的纳米酶在MPTP中毒小鼠体内的IVIS生物分布
MPTP中毒Balb/c小鼠（15 mg/kg）静脉注射。注入A类：Alexa Fluor 680标记的纳米酶加载到BMM（5×106细胞/小鼠）；B：Alexa Fluor 680标记BMM，装载有非标记纳米酶，以及C类：单独施用Alexa Fluor 680标记的纳米酶。每组N=4只小鼠在不同时间点（背部平面）拍摄的代表性图像表明，配方的两个组成部分，即纳米酶(A类)和细胞载体(B)在MPTP中毒动物的脑区检测到。值得注意的是，与单独使用纳米酶相比，细胞载体中的BMM和纳米酶保留在较晚的时间点(C类).
图4
图4。MPTP中毒小鼠骨髓中过氧化氢酶纳米酶的检测
注射MPTP中毒的C57Bl/6小鼠（15mg/kg）静脉注射。具有A类：罗丹明标记BMM（5×106细胞/小鼠），或B：装有罗丹明标记纳米酶的非标记BMM，或C类：PBS。两小时后处死小鼠并灌注PBS和4%PFA。脾、肝、脑冷冻；组织标本用低温恒温器（10µm厚）切片，并用共焦显微镜（20倍放大）检查。条形图表示100µm。来自N=4只动物的代表性图像显示，大脑中可检测到BMM的数量，尽管其水平远低于肝脏和脾脏。
图5
图5。纳米酶负载BMM对MPTP中毒小鼠小胶质细胞活化的抑制作用
注射MPTP中毒C57Bl/6小鼠（18 mg/kg）静脉注射。使用PBS（第二棒），仅使用纳米酶（第三棒），BMM加载纳米酶（5×106细胞/小鼠/100µl）（第四巴）或空BMM（第五巴）。用PBS代替MPTP治疗的小鼠作为非毒性对照（第一棒）。48小时后处死动物，对中脑切片进行CD11b染色，CD11b是活化小胶质细胞的标记物。A类：同一实验的代表性图像（20倍放大）。B：每组6只动物的结果表明，与未经MPTP中毒处理的小鼠相比，使用纳米酶负载的BMM以及单独使用纳米酶治疗MPTP中毒的小鼠，CD11b水平显著降低。用空BMM治疗后，未检测到对小胶质细胞激活的影响。各组间的统计意义以星号表示（p<0.05）与…相比一PBS；b条MPTP；c（c）MPTP+BMM/纳米酶。棒材代表100µm。
图6
图6。纳米酶负载BMM减轻MPTP中毒小鼠的星形胶质细胞增生
MPTP中毒C57Bl/6小鼠（18 mg/kg）静脉注射。注射PBS（第二棒），单独注射纳米酶（第三棒），BMM负载纳米酶（5×106细胞/小鼠/100µl）（第四巴）或空BMM（第五巴）。用PBS代替MPTP治疗的小鼠作为非毒性对照（第一棒）。48小时后处死动物，用胶质纤维酸性蛋白（GFAP）染色对脑组织进行Western blot。GFAP的表达如下所示A类：代表性凝胶；和B：平均密度测定数据。每组6只N=6只小鼠的结果表明，用载入细胞的过氧化氢酶纳米酶以及单独使用纳米酶处理的动物的神经炎症减轻。用空BMM治疗后，未检测到对星形细胞增生的影响。
图7
图7。纳米酶负载BMM对帕金森病MPTP小鼠模型的神经保护作用
MPTP中毒的C57Bl/6小鼠（18 mg/kg）静脉注射。注射PBS（第二棒），单独注射纳米酶（第三棒），BMM负载纳米酶（5×106细胞/小鼠/100µl）（第四巴）或空BMM（第五巴）。对照组（第一棒）使用健康的非中毒动物。7天后处死动物，并对脑载玻片进行TH阳性黑质多巴胺能神经元染色。A类：同一实验的代表性图像。10倍放大，亮场显微镜。B：每组N=5只动物的结果表明，MPTP处理的小鼠出现了显著的损失，这是通过过继转移负载纳米酶的BMM来防止的。单独使用纳米酶或空BMM治疗后，未检测到显著的神经保护作用。统计显著性用星号表示（p<0.05）与…相比一PBS；b条MPTP；c（c）MPTP+BMM/纳米酶。
图8
图8。帕金森病小鼠模型中MPTP诱导多巴胺能神经元丢失的神经保护作用1H核磁共振成像
在MPTP治疗前（15 mg/kg）和MPTP中毒后7天扫描C57Bl/6小鼠。MPTP中毒动物对照组（N=4）在最后一次注射MPTP 12小时后静脉注射PBS。注射MPTP中毒动物治疗组静脉注射。含纳米酶的BMM（5×106细胞/小鼠/100µl）。7天后，通过以下方法评估SN和纹状体内N-乙酰天冬氨酸（NAA）的水平1对照组和治疗组动物的H MRSI。计算治疗7天后和MPTP治疗前NAA代谢物浓度读数（±SEM）之间的差异（y轴）。注射BMM/纳米酶的未经治疗的MPTP中毒小鼠（左）中NAA的显著丢失在注射了BMM/奈米酶的MPTP毒性小鼠（右）中得以预防。统计显著性用星号表示(p<0.05)
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