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.2010年4月14日；30(15):5465-79.
doi:10.1523/JNEUROSCI.5083-09.2010。

局灶性皮质梗死改变丘脑网状核的内在兴奋性和突触兴奋性

珍妮·帕兹 1, 凯瑟琳基督徒, 伊莎贝尔·帕拉达, 大卫王子, 约翰·R·胡格纳德
附属公司

局灶性皮质梗死改变丘脑网状核的内在兴奋性和突触兴奋性

珍妮·帕兹等。 神经科学. .

摘要

局灶性皮层损伤导致皮层神经元及其传出细胞死亡，最终导致投射到受累皮层区域的丘脑皮层接力（TCR）神经元死亡或受损。抑制性丘脑网状核（nRT）的神经元接收来自皮质丘脑和丘脑皮质轴突的兴奋性输入，因此被此类损伤失神经，但nRT细胞通常比TCR细胞更能在这些损伤中存活。nRT细胞抑制TCR细胞，调节丘脑皮层传递，并产生大脑节律，包括丘脑皮层癫痫。皮层损伤后nRT的存活和重组将决定丘脑皮层回路损伤后的恢复。然而，幸存者的生理特性和连接性仍然未知。为了研究nRT神经元的可能变化，我们使用了皮质卒中的大鼠光血栓模型。利用光血栓损伤后不同时间的体外斑贴灯记录，我们表明，在损伤后第一周结束时，体感皮层的局部中风会导致nRT细胞内在兴奋性的长期降低和诱发的突触兴奋。我们发现，损伤大鼠的nRT神经元显示：（1）膜输入阻力降低，（2）低阈值钙爆发反应降低，（3）诱发兴奋性突触反应减弱。nRT细胞兴奋性的这种改变可能导致中继核中nRT介导的抑制作用丧失，存活的TCR细胞的输出增加，以及丘脑皮质兴奋增强，这可能有助于丘脑和皮质感觉回路的恢复。此外，这些变化可能是不适应的，导致损伤性癫痫。

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数字

图1。
图1。
皮层光血栓形成。A类一只大鼠的大脑在损伤右侧体感皮层7天后死亡。比例尺：A类,B类，2毫米。B类相应大脑的尼塞尔染色冠状切片。请注意，在切片时，皮质梗死转变为一个延伸至皮质下白质的空腔，而不是皮质下区域。C类，由大脑皮质、丘脑皮质中继核和nRT组成的皮质丘脑环路的简化图。（+）和（−）分别对应于谷氨酸能（glu）兴奋性和GABA能（GABA）抑制性投射。体感皮层梗死导致皮层神经元和皮质丘脑轴突死亡（黑十字），并最终在第一周结束时导致丘脑皮层中继（TCR）细胞死亡（红十字）。天，显示事件顺序的时间线。TCR细胞死亡发生在皮质卒中后的第四天和第六天，并在第一周结束时完成（行）。有关详细信息，请参阅简介。CT，丘脑皮层；谷氨酸、谷氨酸。
图2。
图2。
丘脑腹后外侧核的细胞死亡和胶质增生。A–F，水平丘脑50μm截面[每250μm；顶行(A类)，最背侧；最下面一行(F类)用GFAP（红色）和NeuN（绿色）联合免疫标记法从受伤的大鼠身上取下。7天后，皮层梗死导致神经元死亡，尤其是同侧VPL丘脑中继核的胶质增生(B2–F2层). 值得注意的是，在损伤侧，VPL中的强GFAP免疫标记与NeuN免疫标记的缺失有关(B2–F2层). 丘脑受累最严重的区域(D2类，白盒）放大，以显示NeuN染色中明显的局部细胞丢失。注意VPL中的细胞丢失，但其他中继核（VPM、VL、Po）和nRT（虚线）中没有细胞丢失(C2). 相应的对侧不受损伤影响(A1–F1层). ic，内囊；Po，丘脑后核群；纹状体；VL，丘脑腹外侧核；丘脑腹后外侧核；VPM，丘脑腹后内侧核。
图3。
图3。
皮质梗死后丘脑的解剖学变化。A类皮质梗死后7天，丘脑水平切片免疫标记小白蛋白（红色），标记nRT神经元，NF（绿色）标记神经纤维。注意对侧丘脑皮质和皮质丘脑纤维的平行组织（箭头所示），但同侧皮质梗死的丘脑皮质纤维组织紊乱，大量纤维丢失（交叉箭头所指）。正常纺锤形nRT体（对侧）在损伤侧更不规则、圆形。注意，小白蛋白和NF免疫反应性在nRT细胞体细胞以及对侧但非损伤侧的纤维中共同定位。比例尺，100μm。B类，通过放置一系列同心圆对树枝晶密度进行Sholl树枝晶分析（见材料和方法），以躯体为中心，间隔10μm。计算每个圆圈的树状交叉数。描绘了四个对照细胞和四个损伤细胞与每个圆的交叉点的平均数（±SEM）。距离体细胞>100μm时，平均值显著不同(*第页< 0.05). 与对照组（～100μm；黑色箭头）相比，受损细胞（～70μm；红色箭头）中交叉数最多的Sholl直径较小，表明树突树整体收缩。C1类,C2，重建的控件(C1类)并受伤(C2)nRT细胞投射到VPL。注意受损的nRT细胞中树突和轴突长度减少，轴突泡数量减少(C2)与对照nRT细胞投射到健康VPL相比，投射到细胞衍生VPL(C1类).第1页,D2类，重建的控件(第1页)并受伤(D2类)nRT细胞投射到VPM。注意受损nRT细胞树突的长度和数量减少，以及投射到表面上未受损VPM的nRT细胞轴突束的数量显著减少(D2类)与对照大鼠投射到相应丘脑区域的对照nRT细胞相比(第1页)（详见正文）。大轴突隆起（>0.5μm）用黑色表示，小隆起（<0.5μm）以红色表示，ic，内囊；VB，丘脑腹基底复合体；丘脑腹后外侧核；VPM，丘脑腹后内侧核。
图4。
图4。
局灶性皮层梗死对nRT神经元电膜特性的影响。A类,B类，控制的电压响应(A类)并受伤(B类)nRT丘脑神经元（顶部迹线）向细胞内注入正负方波电流脉冲（底部迹线）。在负电流脉冲中断时，对照nRT细胞表现出大的反弹反应，引发动作电位的爆发(A类)在每一次爆发引发较少动作电位的受伤nRT细胞中，这一作用降低(B类).C1类，Top，分别在对照（黑色）和损伤（红色）细胞中对−80和−120 pA负电流脉冲胞内注射的相同振幅电压响应的叠加。注意，与对照细胞（黑色）相比，受损细胞（红色）的膜输入电阻降低，膜时间常数缩短。在受损细胞中，相同的超极化在负电流脉冲破裂时未能诱导反弹爆发。虽然在更强的超极化后可以获得反弹爆发(C2)，与对照细胞相比，它的鲁棒性要差得多（红细胞损伤与黑细胞对照），并引发大约一半的AP(C2).C2，反弹反应持续时间以及引发的动作电位的数量由水平条和带有相应颜色代码的文本表示。天，电压图(V（V）)作为电流强度的函数(我)，从中显示的单元格测量A类和B类表观输入电阻是从V–I型曲线。注意，与对照组相比，受损细胞的输入电阻降低。E1级，平均发射频率图F类〉）作为电流强度的函数。注意受伤细胞的放电减少。E2级，对照（黑色）和受损（红色）nRT细胞对胞内注入正方形电流脉冲的电压响应。在受损细胞中，需要更高的电流强度才能诱导类似的放电率。F类，皮层损伤后，平均膜输入电阻(R（右） 在里面)nRT细胞的数量显著减少(***第页<0.0005，对照，n个=33个细胞；vs受伤，n个=26个单元格）(一层楼)，平均膜时间常数（τ米)显著减少(****第页<0.0001，对照，n个=33个细胞；vs受伤，n个=26个单元格）(地上二层)和膜电容(C类 米)保持不变(第页> 0.5; 控制，n个=33个细胞；vs受伤，n个=26个单元格）(第三层). ns，不显著。
图5。
图5。
损伤后nRT细胞中的低阈值钙尖峰降低。A类，控制和受伤的nRT细胞对细胞内从−80 mV注入正负方波电流脉冲（底部迹线）的电压响应（顶部迹线）。顶部(B类)，描述了当前方案：可变强度的负电流阶跃之后是+100 pA的去极化电流阶跃，导致动作电位爆发，然后是规则放电。注意，对于类似的膜电位超极化，与对照细胞相比，损伤细胞的突发放电明显减少。B类，瞬时点火频率图(F类 安装)在可变强度的负电流阶跃后，响应+100 pA的正电流阶跃（参见顶部的相应协议）。注意控制细胞放电爆发中的加速-减速模式，这在损伤细胞（损伤中心）中是不存在的。此外，请注意控制细胞中潜伏期到峰值频率的相对恒定性（填充箭头），在远离损伤（远损伤）的nRT细胞中变为可变（开放箭头）。最短的峰值潜伏期是在最强超极化的中断时获得的。注意最大值的减少F类 安装(F类 最大值，虚线）。C类，归一化瞬时频率的叠加(F类 安装)在最大值饱和时F类 安装来自中的单元格B类注意F类 安装与受伤距离相关。天，组合钙v（v）3.3（红色）和parvalbumin（绿色）免疫标记。小白蛋白和钙的强度v（v）3.3与来自相应nRT区的对侧细胞相比，受损nRT细胞的免疫标记减少。钙v（v）3.3和小白蛋白免疫标记在对侧nRT细胞中共定位，但Cav（v）3.3在损伤的nRT中表达降低。注意对侧细胞呈梭形（箭头所示），而受伤的nRT细胞（箭头所指）则不太明显。比例尺，10μm。F类 安装，瞬时点火频率；F类 最大值，最大瞬时点火频率；帕尔夫，帕瓦尔布明。
图6。
图6。
皮层梗死后nRT神经元的T型电流特性。A类,B类，nRT细胞损伤后T型电流降低。A1类,A2类，通过控制SSI协议获得的代表性nRT细胞T型电流轨迹(A1类)并受伤(A2类)大鼠。在不同的保持电位下，通过去极化至−75 mV获得T电流。在底部(A1类)，描述了电压协议：将保持电位设置为指示的保持电位500 ms，然后将100 ms超极化设置为−135 mV，然后再命令至−75 mVA1类和A2类表示在所示协议中箭头之间的间隔中获得的电流(A1类，底部）；用最大超极化预脉冲电位获得了大电流。第3页，标准化电流振幅绘制为脉冲前膜电位的函数（来自对照大鼠的15个nRT细胞和来自损伤大鼠的10个nRT电池），并且最适合Boltzmann函数(R（右） 2=0.99（两个配合）（见材料和方法）。波尔兹曼曲线向左移动，电压为最大值的一半(V（V） 50%)与对照组相比，受伤的nRT细胞的阴性率明显增加(*第页< 0.05). 定量数据代表平均值±SEM。B类nRT细胞损伤后T电流振幅降低。地下一层，受伤（红色）和对照（黑色）nRT细胞在电压阶跃为−135 mV后在−75 mV下获得的电流叠加A1类和A2类.地下二层，Top，平均电流振幅和电流密度(我 ρ)T型钙电流（由细胞电容归一化）均显著(*第页<0.05）受损nRT细胞减少(n个=18）与对照组相比(n个= 18).地下二层，底部，电流幅度和电流密度的相应累积概率都向左移动（红色，受伤，与黑色，对照）。C1类，图中所示电流的归一化叠加B1.C2层左，电流的加权衰减时间常数显著(*第页<0.05）受损nRT细胞减少(n个=18）与对照组(n个= 18). 右，在受伤的nRT细胞中，相应的加权衰减时间常数的累积概率向左移动。附有。问题。，累积概率。
图7。
图7。
文学士2+恢复受损nRT细胞的膜输入电阻，但不恢复低阈值钙尖峰。A类,B类，来自控制的nRT细胞中的电流记录(A类)并受伤(B类)涂抹1m前后的动物米文学士2+.为进行控制，说明了两个具有代表性的nRT细胞示例(A1类)并受伤(地下一层)动物。神经元保持在−75 mV，以10 mV的增量施加−65和−135 mV之间的电压阶跃4 s(A1类，顶部轨迹）。瞬时电流(我 安装)在负电压阶跃开始时测量（虚线A1类,地下一层).A2类,地下二层，代表性地块我 安装对抗膜电位(V（V） 米)1m之前和期间米文学士2+来自控制单元的应用程序(A2类)还有一个受伤的牢房(地下二层). 注意Ba的较大影响2+损伤细胞的斜率电导与对照相比。C类，汇总膜输入电阻结果(R（右） 在里面)Ba前后记录的5个对照细胞和5个损伤细胞2+应用程序。Ba之前2+应用程序，R（右） 在里面非常重要(*第页<0.05）在静息电位范围（−65和−85 mV之间）和低于−105 mV时，受伤细胞和对照细胞的差异2+应用程序R（右） 在里面在静息电位（在−65和−85 mV之间）和更高的超极化膜电位（小于−105 mV）下，对照细胞和受损细胞的情况相似。Ba的作用2+在R（右） 在里面在静息电位和更高的超极化膜电位（低于−105 mV）下，损伤细胞的强度是损伤细胞的四倍。误差条表示SEM。天,E类，巴2+不能恢复受损细胞中的LTS。控制装置的典型电压响应(E类)和受伤的nRT(天)向细胞内注入负方电流脉冲。电流脉冲的强度显示在每个电压响应的下方。在对照条件下，受损细胞的R（右） 在里面与控制单元比较（比较天，顶部痕迹，受伤，带E类，顶部跟踪，控制），而在Ba之后2+应用R（右） 在里面对照组和受损细胞相似（比较天，底部痕迹，受伤，带E类，底部跟踪，控制）。然而，对于相同水平的超极化（−95 mV），在对照细胞中观察到超极化后LTS反弹(E类，箭头）未在受损细胞中观察到(天，底部轨迹）。
图8。
图8。
nRT中诱发兴奋性突触反应的改变。A类，皮质梗死后7天获得的水平切片的低倍视频显微镜图像。nRT位于体感丘脑中继核形成的腹叶复合体（VB）和内囊（ic）之间，内囊由纹状体（Str.）与皮层分离。通过将同心双极刺激电极（stim.）放置在从皮质或丘脑投射到nRT的通道相邻的激活谷氨酸能纤维中，可在nRT中获得诱发反应。星号表示记录电极（e）的尖端。地下一层，顶部，代表性平均阈值响应(n个≥10）来自对照（黑色）和受伤（红色）大鼠的单个nRT细胞。受伤的nRT细胞的底部激发性突触电流（EPSC）振幅显著降低(n个=17）与对照组(n个= 13) (****第页< 0.0001).地下二层、顶部、标准化EPSC如所示地下一层底部，加权衰减时间常数（τD、 周)在受损细胞中显著增加(n个=17）与对照组(n个= 13) (*第页< 0.05).C类，改变了诱发EPSC对50 Hz五个刺激序列的反应。C1类，代表性平均响应(n个≥10）来自对照（黑色）和受伤（红色）大鼠的单个nRT细胞，1.5倍阈值。C2，第二响应与第一响应的比率（或PPR）。注意重要的(*第页<0.05）损伤细胞的PPR降低(n个=10）与对照(n个= 6).C3类，来自控制的标准化EPSC振幅图(n个=6）和受伤(n个=10）50 Hz刺激期间的nRT细胞。与对照组相比，受损细胞增强的可能性较小(C1–C3). 每次电击诱发的EPSC振幅都显著降低(*第页<0.05，受伤与对照组）。误差条表示SEM。天，由一系列200Hz、1.5倍阈值的五种刺激在脑内诱发nRT细胞中不同电位的代表性EPSP。在对照细胞中，突触刺激诱导的动作电位放电随着膜超极化（3个动作电位在−77 mV，11个动作电位位于−87 mV，13个动作电位处于−95 mV）的增加而增加，因为招募了一个大的LTS（箭头），其冠上有高频动作电位突发。注意，损伤细胞中EPSP的总和效率较低，超极化时动作电位数量减少（2个动作电位在−76 mV，1个动作电位位于−86 mV，0个动作电位处于−95 mV），这与LTS缺乏有关（相比之下天，左下角，带右下角轨迹）。e、 记录电极；髓板；ic，内囊；刺激。刺激电极；Str.，纹状体；VB，丘脑腹基底复合体。
图9。
图9。
皮质梗死后nRT的自发突触活性没有改变。A1类，来自控制（顶部）和受伤（底部）大鼠代表性nRT神经元的自发EPSC记录。A2类左，Ensemble在同一时间尺度上绘制了来自对照（黑色）和受伤（红色）大鼠代表性nRT细胞的EPSC平均值。第3页，右，控制中>1500个孤立事件的累积概率直方图(n个=19个神经元）并受伤(n个=16）神经元在振幅和动力学方面没有明显变化。地下一层，来自对照（顶部痕迹）和受伤（底部痕迹）大鼠代表性nRT细胞的自发IPSC记录。地下二层，来自对照（黑色）和受伤（红色）大鼠的代表性nRT细胞的集合平均IPSC，在相同的时间尺度上绘制。地下三层，来自控制的孤立事件的累积概率直方图(n个=28个单元；2599起事件）和受伤(n个=19个单元；1858个事件）动物的振幅和动力学没有明显变化(第页>0.05）。B4类左，通过nRT内刺激诱发的代表性nRT细胞平均IPSC的叠加（见材料和方法）。右，来自控制的统计图(n个=12）和受伤(n个=7）nRT细胞振幅无明显变化(第页>0.7，对照组vs受伤组）和动力学(第页>0.9，对照组vs受伤组）。振幅。，振幅；附有。问题。，累积概率；ns，不显著。
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