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.2010年5月28日；285(22):16530-7.
doi:10.1074/jbc。M109.092593。 Epub 2010年3月31日。

线粒体2-氧戊二酸载体是介导葡萄糖和谷氨酰胺刺激的胰岛素分泌的代谢途径的一部分

马修·奥德加德 1, 杰米·约瑟夫, Mette V Jensen公司, 丹虹路, 奥尔加·伊尔卡耶娃, Sarah M Ronnebaum女士, 托马斯·贝克尔, 克里斯托弗·纽加德
附属公司

线粒体2-酮戊二酸载体是介导葡萄糖和谷氨酰胺刺激胰岛素分泌的代谢途径的一部分

马修·奥德加德等。 生物化学杂志. .

摘要

胰岛β细胞的葡萄糖刺激胰岛素分泌在一定程度上依赖于丙酮酸通过丙酮酸/异柠檬酸途径进行的丙酮酸循环，丙酮酸途径产生细胞溶质α-酮戊二酸，也称为2-氧戊二酸（2OG）。在这里，我们研究了2OG通过2-酮戊二酸载体（OGC）的线粒体运输是否参与营养素刺激的胰岛素分泌的控制。通过腺病毒介导的小干扰RNA递送抑制克隆胰腺β细胞（832/13细胞）和分离的大鼠胰岛中的OGC，显著降低葡萄糖刺激的胰岛素分泌。OGC抑制也会减少胰岛素分泌，以应对谷氨酰胺和谷氨酸脱氢酶激活剂2-氨基-2-降冰片烷羧酸。葡萄糖使用、葡萄糖氧化、谷氨酰胺氧化或ATP:ADP比率的营养刺激增加不受OGC敲除的影响，而OGC的抑制导致NADPH:NADP（+）比率在葡萄糖而非谷氨酰胺+2-氨基-2-降冰片烷羧酸刺激期间显著降低。最后，OGC抑制减少了胰岛素分泌，以响应膜渗透剂2OG类似物，二甲基-2OG。这些数据表明，OGC是葡萄糖、氨基酸和有机酸促分泌剂常见的燃料刺激胰岛素分泌机制的一部分，涉及丙酮酸/异柠檬酸循环途径的流量。虽然该途径的组成部分必须保持完整，才能进行适当的刺激-分泌耦合，但NADPH的产生似乎不是这些反应产生的通用第二信使信号。

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数字

图1。
图1。
OGC抑制对832/13细胞GSIS的影响。使用Ad-siOGC#1以剂量依赖性方式抑制832/13细胞中OGC的表达。A类低、中、高剂量的Ad-siOGC#1腺病毒（病毒/细胞的形成单位分别为5、25和50个）相对于无病毒对照组和用Ad-siControl病毒处理的细胞，剂量依赖性地降低了OGC RNA。B，Ad-siOGC#1对OGC表达的影响与葡萄糖刺激的胰岛素分泌减少相一致。数据表示三个独立实验的平均值±S.E.。*，第页< 0.05, **,第页与Ad-siControl相比<0.01。
图2。
图2。
OGC抑制对蛋白质表达、转运蛋白活性和KCl刺激的胰岛素分泌的影响。使用图1所示的最高剂量Ad-siOGC#1抑制832/13细胞中OGC的表达。Ad-siOGC#1降低OGC蛋白表达(A类)和OGC转运蛋白活性(B).C类，在有或无KCl的情况下测量GSIS，以确定代谢与非代谢对分泌的影响。对每种刺激条件下的Ad-siControl和Ad-siOGC#1进行比较。的数据B和C类分别表示三个和四个独立实验的平均值±S.E.。*，第页与Ad-siControl相比<0.05。VDAC，电压依赖性阴离子选择性通道蛋白-1。
图3。
图3。
OGC抑制对葡萄糖氧化、葡萄糖使用、ATP生成和NADPH生成的影响。832/13细胞中OGC被抑制，并测定其对代谢参数的影响。A类，从用siOGC1处理的细胞中测量葡萄糖使用量（糖酵解通量），并将其与未处理或用siControl双链体转染的细胞进行比较。B，用Ad-siOGC#1或Ad-siOGC#2处理后测量葡萄糖氧化，并与用Ad-siControl处理的细胞中的氧化进行比较。C类，2米和12米时的ATP:ADP比率米与无病毒对照组和Ad-siControl组相比，Ad-siOGC#1处理的细胞中的葡萄糖。D类，NADPH:NADP+12时的比率与2米米葡萄糖。数据分别表示四、三、三和四个独立实验的平均值±S.E.。#，第页<0.01和*，第页与低血糖和高糖Ad-siControl相比，分别<0.05。
图4。
图4。
OGC抑制对谷氨酰胺刺激胰岛素分泌和代谢以及DM-2OG刺激胰岛素分泌的影响。测定OGC抑制对谷氨酰胺刺激的胰岛素分泌和代谢的影响。A类谷氨酰胺刺激胰岛素分泌；B谷氨酰胺氧化；C类、单独存在谷氨酰胺或谷氨酰胺+BCH时的ATP:ADP比率。D类、DM(糖尿病)-OGC抑制后2OG刺激胰岛素分泌。数据表示每个小组三到八个独立实验的平均值±S.E.。*，第页< 0.05; **,第页与Ad-siControl相比<0.01。
图5。
图5。
葡萄糖和谷氨酰胺刺激胰岛素分泌期间OGC和ICDc抑制对NADPH:NADP比率的影响。细胞溶质NADP-依赖酶ICDc在832/13细胞中被抑制，并测定其对谷氨酰胺刺激的胰岛素分泌的影响。A类实时PCR检测ICDc的表达。BICDc抑制对葡萄糖或谷氨酰胺+BCH刺激后胰岛素分泌的影响。C类，NADPH:NADP+低糖、高糖、谷氨酰胺单独和谷氨酰胺+BCH刺激的832/13β细胞的比率。D类用Ad-siControl、Ad-siOGC#1或Ad-siICDc处理细胞后，谷氨酰胺刺激胰岛素分泌期间的NADPH:NADP比率。数据表示每个面板三个独立实验的平均值±S.E.。##，第页<0.01和###，第页< 0.001; *,第页< 0.05; **,第页< 0.01; ***,第页分别与低血糖和高糖Ad-siControl相比<0.001。
图6。
图6。
OGC对大鼠胰岛的抑制作用。OGC在分离的大鼠胰岛中受到抑制。A类，Ad-siOGC治疗后OGC mRNA表达。BGSIS；C类，谷氨酰胺刺激OGC抑制后的胰岛素分泌。数据分别表示五个、五个和四个独立实验的平均值±S.E.。*，第页< 0.05; **,第页< 0.01; ***,第页与Ad-siControl相比<0.001。
图7。
图7。
丙酮酸/异柠檬酸循环和OGC的示意图概述，OGC是调节葡萄糖和谷氨酰胺刺激胰岛素分泌途径的重要组成部分。丙酮酸/异柠檬酸循环中涉及的酶和转运蛋白如下：丙酮酸羧化酶(个人计算机)，丙酮酸脱氢酶(PDH公司). 谷氨酸脱氢酶(粘合1)还显示了葡萄糖、谷氨酰胺和2-酮戊二酸二甲酯的代谢切入点(dm-2OG型).
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