Nogo-a regulates neural precursor migration in the embryonic mouse cortex

doi:10.1093/cercor/bhp307

.2010年10月；20(10):2380-90.

doi:10.1093/cercor/bhp307。 Epub 2010年1月21日。

Nogo-a调节胚胎小鼠皮层的神经前体迁移

卡罗尔·马蒂斯¹, 艾琳·施罗德, 迈克拉·塔尔迈尔, 马丁·施瓦布

附属公司

采购管理信息： 20093372
预防性维修识别码： PMC2936797型
内政部： 10.1093/cercor/bhp307

Nogo-a调节胚胎小鼠皮层的神经前体迁移

卡罗尔·马蒂斯等。大脑皮层. 2010年10月.

.2010年10月；20(10):2380-90.

doi:10.1093/cercor/bhp307。 Epub 2010年1月21日。

作者

卡罗尔·马蒂斯¹, 艾琳·施罗德, 迈克拉·塔尔迈尔, 马丁·施瓦布

附属

¹苏黎世大学大脑研究所和瑞士苏黎世联邦理工学院生物学系，邮编：8057。

采购管理信息： 20093372
预防性维修识别码： PMC2936797型
内政部： 10.1093/cercor/bhp307

摘要

虽然Nogo-A对成年中枢神经系统轴突再生的抑制作用已被深入研究，但对其在大脑发育过程中的作用知之甚少。在胚胎小鼠皮层，Nogo-A由放射状前体/胶质细胞、切向迁移神经元和迁移后神经元表达。我们研究了野生型和Nogo-A基因敲除（KO）小鼠胚胎中的径向迁移神经母细胞。体外分析表明，Nogo-A及其受体成分NgR、Lingo-1、TROY和p75在从胚胎前脑源性神经球移出的细胞中表达。实时成像显示，当Nogo-A被敲除或被抗体阻断时，细胞活力增加。阻断NgR或Lingo-1的抗体显示出相同的运动增强效应，支持表面Nogo-a对迁移的直接作用。胚胎第15.5天（E）胚胎的溴脱氧尿苷（BrdU）标记表明，Nogo-A影响神经元前体的径向迁移。在E17.5，在Nogo-A KO小鼠皮层中未检测到室下区内径向迁移前体的正常短暂积聚。在E19，向上皮层的迁移受到干扰。这些发现表明，Nogo-A及其受体复合物在皮质发育过程中的径向迁移中，在粘附细胞和排斥细胞相互作用的相互作用中发挥作用。

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数字

**图1。**
Nogo-A在放射状胶质细胞中表达，在胚胎小鼠皮层的有丝分裂后和迁移后神经元中均有表达。Nogo-A（红色）、Dcx（蓝色）和TubβIII（绿色）在E15.5的放射状（箭头）和切向迁移的有丝分裂后神经元和迁移后神经元中的着色(A类)和E17.5(B)小鼠皮层。(C类)E15.5小鼠皮层VZ和SVZ内放射状胶质细胞中Nogo-A（红色）和nestin（绿色）的染色。(D类)E15.5 Nogo-A KO小鼠皮层中无抗Nogo-A-免疫染色，表明免疫染色程序的特异性。比例尺：A、B和D=100μm；C=50μm。

**图2。**
Nogo-A和Nogo受体成分NgR、Lingo-1、TROY和p75由胚胎小鼠前脑衍生的神经球表达。(A类)Nogo-A、NgR、Lingo-1、TROY和p75的转录物均通过RT-PCR在E15.5小鼠前脑衍生的神经球中检测到（第5段）。Nogo-A KO小鼠前脑衍生的神经球中没有Nogo-A-，但受体成分仍然存在。以新生小鼠大脑中的总信使RNA作为阳性对照。“+RT”和“−RT”分别表示有和无逆转录酶的逆转录性能。(B)Nogo-A（红色）免疫反应在无生长因子培养1天的镀膜神经球前体细胞中发现。注意迁移Nogo-A的光环⁺球体周围的细胞。(C类)Nogo-A（红色）在WT小鼠神经球衍生细胞细胞表面的定位。在Nogo-A KO小鼠胚胎细胞上未观察到免疫染色。细胞核用绿色荧光尼塞尔染色进行复染。(D类)NgR、Lingo-1、TROY或p75（红色）和nestin（绿色）在来自镀膜神经球的迁移前体细胞中的染色。(E类)来自镀膜神经球的迁移前体细胞中Nogo-A（红色）和nestin（绿色）或TubβIII（绿色）的染色。大约1%的迁移细胞对TubβIII呈阳性(F类)放射细胞胶质标记物Pax6（绿色）在几乎所有神经球衍生细胞中的表达。比例尺：B=100μm；C=10μm；D=10μm；E=50μm；F=100μm，50μm。

**图3。**
表面Nogo-A及其受体组分对迁移神经球衍生细胞的运动具有负调节作用。(A类)无生长因子培养1天的平板神经球的相位对比图。注意球体周围迁移细胞的光晕。(B)细胞从神经圈迁移（箭头）和放射细胞向球体移动（箭头）的示例。从开始的时间段t吨₀到t吨₁₀=5000秒(C类——E类)平均距离的量化(C类)被迁移的WT或Nogo-A KO小鼠神经球细胞覆盖，最大速度(D类)，以及暂停次数（至少500秒没有移动）(E类). 条形代表4个独立实验的平均值±SEM（分析的细胞数量：WT：n个= 71; Nogo-A KO公司：n个= 72); ***P（P）*<0.01和**P（P）*<0.05，未成对学生t吨-测试。(F类——*H（H）*)平均距离的量化(F类)被迁移的WT神经球细胞覆盖，这些细胞经功能阻断型抗Nogo-A、抗Lingo-1、抗NgR或控制型IgG（ctrl-IgG）抗体治疗；最大速度(*G公司*)；以及暂停次数(*H（H）*). 条形代表3个独立实验的平均值±SEM（分析的细胞数量：抗Nogo-A：n个= 55; 抗Lingo-1：n个= 57; 抗NgR：n个= 60; 和对照IgG：n个= 154); ***P（P）*<0.01和**P（P）*<0.05，方差分析，Tukey检验。比例尺=100μm。

**图4。**
Nogo-A负性调节胚胎神经前体细胞的粘附和扩散。量化不同浓度Nogo-delta20或WT或Nogo-A KO小鼠胚胎新鲜脑提取物上的WT和Nogo-A-KO神经前体细胞的比例。(A类)对照底物（PDL）或50 pmol Nogo-delta20上的细胞在1h后表现出正常的铺展行为，而WT和高浓度100 pmol Nogo-delta20的Nogo-A KO前体细胞铺展明显减少。(B)与对照底物相比，10μg/μL WT脑提取物浓度导致WT和Nogo-A KO前体细胞的细胞粘附显著降低。然而，每微升10微克Nogo-A KO脑提取物并没有抑制WT前体细胞的扩散。在40μg/μL时，野生型脑提取物对两种基因型的前体细胞粘附都有很强的抑制作用，而Nogo-a KO小鼠脑提取物仅轻微损害粘附，可能是通过提取物中存在的其他排斥分子。条形代表平均值±SEM****P（P）*<0.001和***P（P）*<0.01，未配对学生t吨-测试。

**图5。**
Nogo-A在体内调节皮层神经元的径向迁移。(A类——C类)E17.5小鼠皮层：WT皮层中Nogo-A的表达模式(A类)，E15.5处BrdU标记的径向迁移神经元前体细胞在WT中的分布(B)和Nogo-A KO(C类). 在E17.5，BrdU的积累⁺在VZ和IZ之间的带中，有丝分裂后细胞强烈表达Nogo-a，仅在WT小鼠皮层中检测到。在Nogo-A KO小鼠皮层中，新生前体细胞更分散在SVZ和IZ中。(D类和E类)BrdU分布的量化⁺E17.5皮层内的细胞。(D类)BrdU数量⁺两个区域（VZ/SVZ/IZ和SP/CP/MZ）的细胞在基因型之间没有显著差异。(E类)当我们分析BrdU的分布时⁺在较高分辨率的VZ和SVZ中的细胞，我们在E17.5检测到WT SVZ中细胞密度明显较高。(F类和*G公司*)E19小鼠皮层显示WT中标记有BrdU的放射状迁移神经元前体细胞在E15.5的分布(F类)和Nogo-A KO(*G公司*)胚胎和Satb2在WT皮层的表达模式(*H（H）*). (我)BrdU的密度测量⁺E19的细胞显示，Nogo-A KO小鼠到达上皮层的细胞明显较少（CP/MZ）；同时，更多的BrdU⁺细胞留在下层（VZ/SVZ/IZ/SP），反映了径向迁移的延迟。(J型)上部CP中的小区数显示Satb2的数量⁺与E19的WT小鼠胚胎相比，Nogo-A KO中的细胞往往较低。黑色圆圈表示单个Nogo-A KO动物相对于WT动物平均值的相对值（开放圆圈；平均值设置为1，蓝线）。红色圆圈和线条表示给定距离处Nogo-A KO小鼠（黑色圆圈）的平均密度。棒材和曲线代表平均值±SEM**P（P）*<0.05，未成对学生t吨-测试。比例尺=100μm。

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