Circulating tumour cells demonstrate an altered response to hypoxia and an aggressive phenotype

doi:10.1038/sj.bjc.6605491

.2010年2月2日；102(3):561-9.

doi:10.1038/sj.bjc.6605491。 Epub 2010年1月5日。

循环肿瘤细胞对缺氧和侵袭性表型的反应发生改变

K美国¹, R Luong先生, H张, A A鲍威尔, K D蒙哥马利, I埃斯皮诺萨, D M布利, A L哈里斯, S S杰弗里

附属公司

PMID： 20051957
预防性维修识别码：项目经理2805847
内政部： 10.1038/sj.bjc.6605491

循环肿瘤细胞对缺氧和侵袭性表型的反应发生改变

K美国等。英国癌症杂志. 2010.

.2010年2月2日；102(3):561-9.

doi:10.1038/sj.bjc.6605491。 Epub 2010年1月5日。

作者

K美国¹, R Luong先生, H张, A A鲍威尔, K D蒙哥马利, I埃斯皮诺萨, D M Bouley公司, A L哈里斯, S S杰弗里

附属

¹斯坦福大学医学院外科，斯坦福，CA 94305-5494，美国。kurosh.ameri@gmail.com

PMID： 20051957
预防性维修识别码：项目经理2805847
内政部： 10.1038/sj.bjc.6605491

摘要

背景：肿瘤包含选择侵袭性细胞表型的缺氧区域；肿瘤缺氧诱导转移相关基因。转移癌治疗难治性患者的循环肿瘤细胞（CTC）数量增加，这也与疾病进展有关。本研究的目的是检查缺氧与CTC之间的未知关系。

方法：我们制作了人MDA-MB-231原位异种移植物，并使用新技术从小鼠血液中分离出可行的人CTC。CTC和亲代MDA-MB-231细胞分别在21%和0.2%（低氧）氧气下培养。分析菌落形成，并测量缺氧和缺氧诱导因子的水平。比较CTC和亲代细胞产生的异种移植物。

结果：用于生成CTC的MDA-MB-231异种移植物是低氧的，表达低氧因子：低氧诱导因子1α（HIF1alpha）和葡萄糖转运蛋白1型（GLUT1），以及缺氧诱导因子：激活转录因子3和4（ATF3和ATF4）。父母MDA-MB-231细胞在缺氧时诱导ATF3，而CTCs则组成性表达ATF3。天门冬氨酸合成酶（ASNS）在CTC中的表达也较高。缺氧诱导CTC中的ATF4和HIF1alpha靶基因apelin，但在亲代细胞中没有。缺氧诱导CTC中碳酸酐酶IX（CAIX）、GLUT1和BCL2/腺病毒E1B 19-KD蛋白相互作用蛋白3（BNIP3）蛋白水平低于亲代细胞，支持缺氧反应的改变。慢性缺氧时，CTC比亲代细胞表现出更大的集落形成。CTC产生的异种移植物比MDA-MB-231异种移植物更大更重，转移速度更快。

结论：CTC在体内外表现出缺氧反应改变和攻击性表型增强。

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数字

图1
生长在NOD/SCID（非糖尿病-严重联合免疫缺陷）小鼠乳腺脂肪垫中的人乳腺癌MDA-MB-231细胞显示缺氧/缺氧区域，并表达缺氧和缺氧因子。(A类)肿瘤切片进行吡莫硝唑和(B类)固有标记GLUT1（×10倍放大）。(C类i）高强度F1α、ATF3和ATF4在肿瘤中的表达，以及在局部浸润周围正常组织部位的前缘的表达（白色箭头，×100倍放大）。(C类ii）HIF1的表达α慢性缺氧7天后MDA-MB-231细胞中的GLUT1在体外.N，常氧；H、缺氧；Nec，坏死区；PN，会阴区。

图2
MDA-MB-231肿瘤导致肺转移，肺转移表达缺氧因子HIF1α以及缺氧因子ATF3和ATF4。(A类)苏木精-伊红（H&E）载玻片上的实心箭头显示，异种移植小鼠的肺部出现转移灶。对照组小鼠的肺部没有任何肿瘤（放大100倍）。(B类)HIF1的表达α肺转移灶肿瘤细胞中的GLUT1、ATF3和ATF4。

图3
与亲代MDA-MB-231细胞相比，从小鼠血液中分离和培养的循环肿瘤细胞（CTC）对缺氧有明显的反应。(A类i）如白色箭头所示，新捕获的CTC是带有附加磁珠的细胞。磁珠是单个的小黑圈，可以在控件中看到；如白色箭头所示，被磁珠覆盖的CTC在细胞膜上呈现为带有半透明中心的深色珠簇；从六只没有异种移植的对照小鼠获得的血样中缺乏CTC。(A类ii）捕获后第10天和第60天培养的磁性捕获CTC。(B类——F类)HIF1的诱导α在低氧MDA-MB-231细胞和CTC中。(B类)缺氧因子ATF3在CTC和MDA-MB-231细胞中的表达。图表显示了三个实验中ATF3表达归一化为肌动蛋白表达的密度测量。(C类)与MDA-MB-231细胞相比，CTC中缺氧诱导因子ATF4的诱导。图表显示了从三个实验中归一化为肌动蛋白表达的ATF4表达的密度测定。(D类)ATF4及其靶基因的表达*ASNS公司*在CTC中，与亲代MDA-MB-231细胞相比。(E类和F类)CTC与亲代MDA-MB-231细胞在HIF1诱导方面的差异α靶基因。(E类)低氧CTC中apelin的诱导与亲代MDA-MB-231的比较。缺氧诱导(E类)GLUT1和(F类)CTC中的CAIX、BNIP3与亲代MDA-MB-231细胞的比较。用三种或四种不同的提取物进行至少三到四次实验。N、常氧；H、缺氧。

图4
与亲代MDA-MB-231细胞相比，循环肿瘤细胞（CTCs）在慢性缺氧条件下表现出更强的集落形成能力，肿瘤体积更大、重量更重。(A类)与10天后从亲代MDA-MB-231细胞中生长的菌落相比，在常氧和慢性缺氧条件下培养的CTC中生长的集落（图表显示平均数±s.e.）。(B类i）比较生长3-6周内CTC产生的异种移植物与MDA-MB-231细胞产生的异体移植物的大小（图表表示平均体积±标准体积。，n个=5）；(B类ii）在第3周和第6周比较来自CTC的异种移植物与来自MDA-MB-231细胞的异种移植物的尺寸和重量（图表示平均重量±s.e）。N、常氧；H、缺氧。

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