Global MYCN transcription factor binding analysis in neuroblastoma reveals association with distinct E-box motifs and regions of DNA hypermethylation

doi:10.1371/journal.pone.0008154

.2009年12月4日；4（12）：e8154。

doi:10.1371/journal.pone.0008154。

神经母细胞瘤中的全球MYCN转录因子结合分析揭示了与不同E-box基序和DNA超甲基化区域的关联

德里克·墨菲¹, 帕特里克·G·巴克利, 肯尼斯·布莱恩, Sudipto Das公司, 利亚·阿尔科克, 尼亚姆·H·福利, 苏珊娜·普伦特, 伊莎贝拉·布雷, 凯伦·沃特斯, 德斯蒙德·希金斯, 雷蒙德·L·斯塔林

附属公司

PMID： 19997598
预防性维修识别码： PMC2781550型
内政部： 10.1371/journal.pone.0008154

神经母细胞瘤中的全球MYCN转录因子结合分析揭示了与不同E-box基序和DNA超甲基化区域的关联

德里克·墨菲等。公共科学图书馆一号. 2009.

.2009年12月4日；4（12）：e8154。

doi:10.1371/journal.pone.0008154。

作者

附属

¹爱尔兰都柏林皇家外科学院癌症遗传学系。

PMID： 19997598
预防性维修识别码： PMC2781550美元
内政部： 10.1371/journal.pone.0008154

摘要

背景：神经母细胞瘤是一种来源于交感神经系统前体细胞的癌症，是儿童癌症相关死亡的主要原因。MYCN是致癌转录因子家族中的一员，其基因组扩增是本病临床预后不良的一个最重要的预后指标。

方法：我们使用MYCN扩增/非扩增细胞系和条件敲除细胞系对微阵列（ChIP-ChIP）进行MYCN-染色质免疫沉淀，以确定MYCN/结合位点在所有注释启动子区域内的分布。

结论：对MYCN结合位点持续阳性的E-box使用情况的评估显示CATGTG基序占优势（p<0.0016），在MYCN-扩增状态下额外基序CATTTG、CATCTG、CAACTG显著富集。对于过度表达MYCN的细胞系，基因本体分析显示，MYCNs在许多分子功能群的启动子区域的结合富集，包括DNA解旋酶和mRNA转录调控。为了评估MYCN与其他基因组特征的结合，我们使用甲基化DNA免疫沉淀法（MeDIP）测定了所有注释的CpG岛和启动子序列的甲基化状态。MYCN ChIP-ChIP和MeDIP数据的整合显示，MYCN-结合与DNA超甲基化之间存在高度显著的正相关。在半合子缺失的区域也检测到这种关联，表明观察到的关联发生在同一同源物上。总之，这些发现表明，与经典的CACGTG E-box基序相比，MYCN结合在CATGTG更常见，并且与疾病相关的MYCN的过度表达导致与神经母细胞瘤中其他弱亲和力E-box基模的异常结合。MYCN结合和DNA超甲基化的共同定位进一步支持了MYCNs的双重作用，即影响单个基因活性的经典转录因子和全球染色质结构的介体。

PubMed免责声明

利益冲突声明

竞争利益：提交人声明不存在相互竞争的利益。

数字

**图1。MYCN ChIP-ChIP。**
（A） MYCN上游结合的鉴定*NME2级*。面板顶部的刻度表示17号染色体上的碱基对位置。来自使用2个独立的MYCN抗体的实验的探针的荧光强度*NME2级*启动子表示为log₂比率（绿色条）和NimbleScan峰值查找算法确定的高置信度MYCN峰值（红色条）。的位置*NME2级*转录本和数组上平铺的区域由底部的两个面板指示。（B）神经母细胞瘤细胞系中确定的MYCN峰值总数。维恩图（i–v）显示了MYCN峰值的数量，每个细胞系共享且唯一。所有比较的重叠的统计学显著性通过Fisher精确检验确定为具有统计学显著性（P<0.001）。

**图2。MYCN转录因子结合和E-box偏好的分布。**
（A）转录起始位点周围MYCN结合位点的百分比。X轴以碱基对的形式显示与UCSC注释的转录起始位点的距离。Y轴表示在每个神经母细胞瘤细胞系中鉴定的阳性MYCN结合位点的百分比频率。（B） ChIP-ChIP在所有细胞系和两种抗体中检测到MYCN结合位点内E-box基序的流行率。统计上重要的条形图用各自的第页-值（C）ChIP-ChIP在*MYCN公司*-仅放大状态。统计上重要的条形图用各自的第页-值。（D）在Kelly NB细胞系中检测到启动子阵列上MYCN结合位点的E-box频率与原始荧光比率的关联。根据原始阵列荧光比率强度绘制每千基（y轴）的电子盒数量。

**图3。SK-N-AS NB细胞系中let 7g和miR-135a-1位点周围的MYCN结合和DNA超甲基化的关联。**
（A）染色体3p的阵列CGH图谱显示SK-N-AS中有一个60.5 Mb的末端大缺失。（B）半合子缺失的let-7 g/miR135a-1位点的详细视图。上部两个面板显示MYCN ChIP-ChIP原始日志₂两种MYCN抗体（NCMII-100和B84b）的比率和确定的峰值。红色和橙色峰代表富集区，FDR分别为<0.05和0.05-0.1。SK-N-AS的MeDIP结果以蓝色显示在下部面板中，包括日志₂MeDIP/Input、Kolmogorov-Smirnov试验p值之比（−log₁₀)以及该区域合并的具有统计意义的高甲基化峰值。CpG岛的位置和miRNAs的方向显示在两个底部面板中。

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1. Prochownik EV，VanAntwerp ME。myc和max蛋白与DNA结合的差异模式。美国国家科学院院刊1993；90:960–964.-项目管理咨询公司-公共医学
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